Mecanismos de evasión de Klebsiella pneumoniae multirresistente a los antimicrobianos sobre la respuesta inmune innata
- Autores
- Birnberg Weiss, Federico
- Año de publicación
- 2025
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- tesis doctoral
- Estado
- versión publicada
- Colaborador/a o director/a de tesis
- Fernández, Gabriela Cristina
- Descripción
- Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN) representan una de las primeras líneas de defensa frente a infecciones bacterianas. Son las primeras células en arribar al foco infeccioso, donde son capaces de reconocer los patógenos, internalizarlos y mediar su muerte de manera tanto intracelular como extracelular. Klebsiella pneumoniae es una bacteria Gram negativa con gran incidencia en infecciones nosocomiales en todo el mundo, asociadas principalmente a cepas multirresistentes. Son de particular relevancia las Klebsiella pneumoniae del Secuencio Tipo 258 (ST258), un clon endémico de Argentina y resistente a los carbapenems, antimicrobianos de último recurso, por la presencia de la enzima carbapenemasa de K. pneumoniae (KPC). El dramático escenario que plantea el aumento de las infecciones causadas por bacterias multirresistentes ha despertado un especial interés por el estudio de la respuesta inmune frente a este tipo de microorganismos, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas para prevenir las infecciones causadas por ellos. Por esta razón, es fundamental conocer en detalle cómo Klebsiella pneumoniae multirresistente puede evadir la respuesta inmune, con el fin de proporcionar estrategias alternativas o complementarias al uso de fármacos y así combatir las infecciones por este patógeno oportunista de gran éxito. Partiendo de la hipótesis de que Klebsiella pneumoniae KPC ST258 es capaz de evadir la respuesta del PMN, nuestro objetivo fue comprender el impacto de Klebsiella pneumoniae KPC ST258 sobre la respuesta microbicida del PMN. En primer lugar, observamos que PMN humanos purificados de sangre periférica no son capaces de eliminar a Klebsiella pneumoniae KPC ST258 (Kp). En línea con esto, demostramos que Kp no induce la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), un mecanismo microbicida extracelular clave, y además es capaz de inhibir la formación de NETs inducidas por diversos estímulos positivos bien conocidos. La presencia de componentes de sangre periférica, capaces de potenciar la respuesta inmune, como son los anticuerpos naturales y las plaquetas, no lograron revertir la inhibición de la formación de NETs por parte de Kp. En búsqueda del mecanismo detrás de esta inhibición, observamos que aún en presencia de una gran producción de ROS por parte de los PMN, Kp continúa inhibiendo la formación de NETs. Sin embargo, descubrimos que Kp impide la correcta migración de la elastasa desde los gránulos azurófilos hacia el núcleo, un paso clave en la formación de NETs. Profundizando en los posibles destinos celulares de los gránulos que contienen a la elastasa, encontramos que Kp afecta su movimiento en general ya que no se observó una fusión de los gránulos azurófilos con los fagosomas que contienen a la bacteria ni su contenido es liberado al medio extracelular. Como consecuencia de estos fenómenos, demostramos que la bacteria es capaz de persistir dentro del PMN así como también continuar su crecimiento extracelularmente. Finalmente, reportamos que Kp afecta la polimerización de actina, así como funciones de los PMN relacionadas con el citoesqueleto. En conclusión, descubrimos que Kp posee un mecanismo de evasión de la respuesta microbicida de los PMN a partir de su impacto en la funcionalidad de los gránulos azurófilos y, en particular, de la movilización intracelular de la elastasa. Este proceso da lugar a dos consecuencias: que una bacteria típicamente extracelular pueda sobrevivir intracelularmente y una mayor capacidad de diseminación extracelular.
Polymorphonuclear neutrophils (PMN) represent one of the first lines of defense against bacterial infections. They are the first cells to arrive at the infection site, where they are able to recognize pathogens, internalize them and mediate their death both intracellularly and extracellularly. Klebsiella pneumoniae is a Gram-negative bacterium with a high incidence of nosocomial infections worldwide, mainly associated with multidrug-resistant strains. Of particular relevance is Klebsiella pneumoniae Sequence Type 258 (ST258), an endemic clone in Argentina resistant to carbapenems, antimicrobials of last resort, due to the presence of the K. pneumoniae carbapenemase enzyme (KPC). The dramatic scenario posed by the increase in infections caused by multidrug-resistant bacteria has aroused special interest in the study of the immune response against this type of microorganism, the search for new therapeutic strategies and the development of vaccines to prevent infections caused by them. For this reason, it is essential to understand in detail how multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae can evade the immune response, in order to provide alternative or complementary strategies to the use of drugs and thus combat infections caused by this highly successful opportunistic pathogen. Based on the hypothesis that Klebsiella pneumoniae ST258 KPC (Kp) is able to evade the PMN response, we aimed to understand the mechanisms by which Kp inhibits the PMN response. First, we observed that human PMN purified from peripheral blood were not able to kill Kp. In line with this, we showed that Kp did not induce neutrophil extracellular traps (NETs) formation, a key extracellular microbicidal mechanism, and was also able to inhibit the formation of NETs induced by other well-known positive stimuli. Components present in peripheral blood capable of enhancing the immune response, such as natural antibodies and platelets, failed to reverse the inhibition of NETs formation by Kp. Seeking the mechanism behind this inhibition, we observed that even in the presence of high ROS production by PMN, Kp continued to inhibit NETs formation. Moreover, we found that Kp prevented the proper migration of elastase from the azurophilic granules to the nucleus, a key step in NETs formation. Deepen into the posible cellular localization of granules that contained elastase, we found that Kp affected their general movement: they were neither found in the phagosomes that contain the bacteria nor were released into the extracellular milieu. Consequently, this allowed Kp to persist within PMN as well as to continue growing extracellularly. Finally, we found that Kp affected actin polymerization, as well as PMN functions related to the cytoskeleton. In conclusion, Kp evades the microbicidal response of PMN by affecting the intracellular mobilisation of azurophilic granules and, in particular, elastase. This process has two consequences: increased intracellular survival of a typical extracellular bacterium and an increased ability to disseminate.
Fil: Birnberg Weiss, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. - Materia
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NEUTROFILOS
KLEBSIELLA PNEUMONIAE KPC
EVASION INMUNE
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- acceso abierto
- Condiciones de uso
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Mecanismos de evasión de Klebsiella pneumoniae multirresistente a los antimicrobianos sobre la respuesta inmune innataEvasion mechanisms of antimicrobial multidrug-resistant klebsiella pneumoniae on innate immune responseBirnberg Weiss, FedericoNEUTROFILOSKLEBSIELLA PNEUMONIAE KPCEVASION INMUNENEUTROPHILSKLEBSIELLA PNEUMONIAE KPCIMMUNE EVASIONLos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) representan una de las primeras líneas de defensa frente a infecciones bacterianas. Son las primeras células en arribar al foco infeccioso, donde son capaces de reconocer los patógenos, internalizarlos y mediar su muerte de manera tanto intracelular como extracelular. Klebsiella pneumoniae es una bacteria Gram negativa con gran incidencia en infecciones nosocomiales en todo el mundo, asociadas principalmente a cepas multirresistentes. Son de particular relevancia las Klebsiella pneumoniae del Secuencio Tipo 258 (ST258), un clon endémico de Argentina y resistente a los carbapenems, antimicrobianos de último recurso, por la presencia de la enzima carbapenemasa de K. pneumoniae (KPC). El dramático escenario que plantea el aumento de las infecciones causadas por bacterias multirresistentes ha despertado un especial interés por el estudio de la respuesta inmune frente a este tipo de microorganismos, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas para prevenir las infecciones causadas por ellos. Por esta razón, es fundamental conocer en detalle cómo Klebsiella pneumoniae multirresistente puede evadir la respuesta inmune, con el fin de proporcionar estrategias alternativas o complementarias al uso de fármacos y así combatir las infecciones por este patógeno oportunista de gran éxito. Partiendo de la hipótesis de que Klebsiella pneumoniae KPC ST258 es capaz de evadir la respuesta del PMN, nuestro objetivo fue comprender el impacto de Klebsiella pneumoniae KPC ST258 sobre la respuesta microbicida del PMN. En primer lugar, observamos que PMN humanos purificados de sangre periférica no son capaces de eliminar a Klebsiella pneumoniae KPC ST258 (Kp). En línea con esto, demostramos que Kp no induce la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), un mecanismo microbicida extracelular clave, y además es capaz de inhibir la formación de NETs inducidas por diversos estímulos positivos bien conocidos. La presencia de componentes de sangre periférica, capaces de potenciar la respuesta inmune, como son los anticuerpos naturales y las plaquetas, no lograron revertir la inhibición de la formación de NETs por parte de Kp. En búsqueda del mecanismo detrás de esta inhibición, observamos que aún en presencia de una gran producción de ROS por parte de los PMN, Kp continúa inhibiendo la formación de NETs. Sin embargo, descubrimos que Kp impide la correcta migración de la elastasa desde los gránulos azurófilos hacia el núcleo, un paso clave en la formación de NETs. Profundizando en los posibles destinos celulares de los gránulos que contienen a la elastasa, encontramos que Kp afecta su movimiento en general ya que no se observó una fusión de los gránulos azurófilos con los fagosomas que contienen a la bacteria ni su contenido es liberado al medio extracelular. Como consecuencia de estos fenómenos, demostramos que la bacteria es capaz de persistir dentro del PMN así como también continuar su crecimiento extracelularmente. Finalmente, reportamos que Kp afecta la polimerización de actina, así como funciones de los PMN relacionadas con el citoesqueleto. En conclusión, descubrimos que Kp posee un mecanismo de evasión de la respuesta microbicida de los PMN a partir de su impacto en la funcionalidad de los gránulos azurófilos y, en particular, de la movilización intracelular de la elastasa. Este proceso da lugar a dos consecuencias: que una bacteria típicamente extracelular pueda sobrevivir intracelularmente y una mayor capacidad de diseminación extracelular.Polymorphonuclear neutrophils (PMN) represent one of the first lines of defense against bacterial infections. They are the first cells to arrive at the infection site, where they are able to recognize pathogens, internalize them and mediate their death both intracellularly and extracellularly. Klebsiella pneumoniae is a Gram-negative bacterium with a high incidence of nosocomial infections worldwide, mainly associated with multidrug-resistant strains. Of particular relevance is Klebsiella pneumoniae Sequence Type 258 (ST258), an endemic clone in Argentina resistant to carbapenems, antimicrobials of last resort, due to the presence of the K. pneumoniae carbapenemase enzyme (KPC). The dramatic scenario posed by the increase in infections caused by multidrug-resistant bacteria has aroused special interest in the study of the immune response against this type of microorganism, the search for new therapeutic strategies and the development of vaccines to prevent infections caused by them. For this reason, it is essential to understand in detail how multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae can evade the immune response, in order to provide alternative or complementary strategies to the use of drugs and thus combat infections caused by this highly successful opportunistic pathogen. Based on the hypothesis that Klebsiella pneumoniae ST258 KPC (Kp) is able to evade the PMN response, we aimed to understand the mechanisms by which Kp inhibits the PMN response. First, we observed that human PMN purified from peripheral blood were not able to kill Kp. In line with this, we showed that Kp did not induce neutrophil extracellular traps (NETs) formation, a key extracellular microbicidal mechanism, and was also able to inhibit the formation of NETs induced by other well-known positive stimuli. Components present in peripheral blood capable of enhancing the immune response, such as natural antibodies and platelets, failed to reverse the inhibition of NETs formation by Kp. Seeking the mechanism behind this inhibition, we observed that even in the presence of high ROS production by PMN, Kp continued to inhibit NETs formation. Moreover, we found that Kp prevented the proper migration of elastase from the azurophilic granules to the nucleus, a key step in NETs formation. Deepen into the posible cellular localization of granules that contained elastase, we found that Kp affected their general movement: they were neither found in the phagosomes that contain the bacteria nor were released into the extracellular milieu. Consequently, this allowed Kp to persist within PMN as well as to continue growing extracellularly. Finally, we found that Kp affected actin polymerization, as well as PMN functions related to the cytoskeleton. In conclusion, Kp evades the microbicidal response of PMN by affecting the intracellular mobilisation of azurophilic granules and, in particular, elastase. This process has two consequences: increased intracellular survival of a typical extracellular bacterium and an increased ability to disseminate.Fil: Birnberg Weiss, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.Universidad de Buenos Aires. 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El dramático escenario que plantea el aumento de las infecciones causadas por bacterias multirresistentes ha despertado un especial interés por el estudio de la respuesta inmune frente a este tipo de microorganismos, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas para prevenir las infecciones causadas por ellos. Por esta razón, es fundamental conocer en detalle cómo Klebsiella pneumoniae multirresistente puede evadir la respuesta inmune, con el fin de proporcionar estrategias alternativas o complementarias al uso de fármacos y así combatir las infecciones por este patógeno oportunista de gran éxito. Partiendo de la hipótesis de que Klebsiella pneumoniae KPC ST258 es capaz de evadir la respuesta del PMN, nuestro objetivo fue comprender el impacto de Klebsiella pneumoniae KPC ST258 sobre la respuesta microbicida del PMN. 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Profundizando en los posibles destinos celulares de los gránulos que contienen a la elastasa, encontramos que Kp afecta su movimiento en general ya que no se observó una fusión de los gránulos azurófilos con los fagosomas que contienen a la bacteria ni su contenido es liberado al medio extracelular. Como consecuencia de estos fenómenos, demostramos que la bacteria es capaz de persistir dentro del PMN así como también continuar su crecimiento extracelularmente. Finalmente, reportamos que Kp afecta la polimerización de actina, así como funciones de los PMN relacionadas con el citoesqueleto. En conclusión, descubrimos que Kp posee un mecanismo de evasión de la respuesta microbicida de los PMN a partir de su impacto en la funcionalidad de los gránulos azurófilos y, en particular, de la movilización intracelular de la elastasa. Este proceso da lugar a dos consecuencias: que una bacteria típicamente extracelular pueda sobrevivir intracelularmente y una mayor capacidad de diseminación extracelular. Polymorphonuclear neutrophils (PMN) represent one of the first lines of defense against bacterial infections. They are the first cells to arrive at the infection site, where they are able to recognize pathogens, internalize them and mediate their death both intracellularly and extracellularly. Klebsiella pneumoniae is a Gram-negative bacterium with a high incidence of nosocomial infections worldwide, mainly associated with multidrug-resistant strains. Of particular relevance is Klebsiella pneumoniae Sequence Type 258 (ST258), an endemic clone in Argentina resistant to carbapenems, antimicrobials of last resort, due to the presence of the K. pneumoniae carbapenemase enzyme (KPC). The dramatic scenario posed by the increase in infections caused by multidrug-resistant bacteria has aroused special interest in the study of the immune response against this type of microorganism, the search for new therapeutic strategies and the development of vaccines to prevent infections caused by them. For this reason, it is essential to understand in detail how multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae can evade the immune response, in order to provide alternative or complementary strategies to the use of drugs and thus combat infections caused by this highly successful opportunistic pathogen. Based on the hypothesis that Klebsiella pneumoniae ST258 KPC (Kp) is able to evade the PMN response, we aimed to understand the mechanisms by which Kp inhibits the PMN response. First, we observed that human PMN purified from peripheral blood were not able to kill Kp. In line with this, we showed that Kp did not induce neutrophil extracellular traps (NETs) formation, a key extracellular microbicidal mechanism, and was also able to inhibit the formation of NETs induced by other well-known positive stimuli. Components present in peripheral blood capable of enhancing the immune response, such as natural antibodies and platelets, failed to reverse the inhibition of NETs formation by Kp. Seeking the mechanism behind this inhibition, we observed that even in the presence of high ROS production by PMN, Kp continued to inhibit NETs formation. Moreover, we found that Kp prevented the proper migration of elastase from the azurophilic granules to the nucleus, a key step in NETs formation. Deepen into the posible cellular localization of granules that contained elastase, we found that Kp affected their general movement: they were neither found in the phagosomes that contain the bacteria nor were released into the extracellular milieu. Consequently, this allowed Kp to persist within PMN as well as to continue growing extracellularly. Finally, we found that Kp affected actin polymerization, as well as PMN functions related to the cytoskeleton. In conclusion, Kp evades the microbicidal response of PMN by affecting the intracellular mobilisation of azurophilic granules and, in particular, elastase. This process has two consequences: increased intracellular survival of a typical extracellular bacterium and an increased ability to disseminate. Fil: Birnberg Weiss, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. |
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Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN) representan una de las primeras líneas de defensa frente a infecciones bacterianas. Son las primeras células en arribar al foco infeccioso, donde son capaces de reconocer los patógenos, internalizarlos y mediar su muerte de manera tanto intracelular como extracelular. Klebsiella pneumoniae es una bacteria Gram negativa con gran incidencia en infecciones nosocomiales en todo el mundo, asociadas principalmente a cepas multirresistentes. Son de particular relevancia las Klebsiella pneumoniae del Secuencio Tipo 258 (ST258), un clon endémico de Argentina y resistente a los carbapenems, antimicrobianos de último recurso, por la presencia de la enzima carbapenemasa de K. pneumoniae (KPC). El dramático escenario que plantea el aumento de las infecciones causadas por bacterias multirresistentes ha despertado un especial interés por el estudio de la respuesta inmune frente a este tipo de microorganismos, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas para prevenir las infecciones causadas por ellos. Por esta razón, es fundamental conocer en detalle cómo Klebsiella pneumoniae multirresistente puede evadir la respuesta inmune, con el fin de proporcionar estrategias alternativas o complementarias al uso de fármacos y así combatir las infecciones por este patógeno oportunista de gran éxito. Partiendo de la hipótesis de que Klebsiella pneumoniae KPC ST258 es capaz de evadir la respuesta del PMN, nuestro objetivo fue comprender el impacto de Klebsiella pneumoniae KPC ST258 sobre la respuesta microbicida del PMN. En primer lugar, observamos que PMN humanos purificados de sangre periférica no son capaces de eliminar a Klebsiella pneumoniae KPC ST258 (Kp). En línea con esto, demostramos que Kp no induce la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), un mecanismo microbicida extracelular clave, y además es capaz de inhibir la formación de NETs inducidas por diversos estímulos positivos bien conocidos. La presencia de componentes de sangre periférica, capaces de potenciar la respuesta inmune, como son los anticuerpos naturales y las plaquetas, no lograron revertir la inhibición de la formación de NETs por parte de Kp. En búsqueda del mecanismo detrás de esta inhibición, observamos que aún en presencia de una gran producción de ROS por parte de los PMN, Kp continúa inhibiendo la formación de NETs. Sin embargo, descubrimos que Kp impide la correcta migración de la elastasa desde los gránulos azurófilos hacia el núcleo, un paso clave en la formación de NETs. Profundizando en los posibles destinos celulares de los gránulos que contienen a la elastasa, encontramos que Kp afecta su movimiento en general ya que no se observó una fusión de los gránulos azurófilos con los fagosomas que contienen a la bacteria ni su contenido es liberado al medio extracelular. Como consecuencia de estos fenómenos, demostramos que la bacteria es capaz de persistir dentro del PMN así como también continuar su crecimiento extracelularmente. Finalmente, reportamos que Kp afecta la polimerización de actina, así como funciones de los PMN relacionadas con el citoesqueleto. En conclusión, descubrimos que Kp posee un mecanismo de evasión de la respuesta microbicida de los PMN a partir de su impacto en la funcionalidad de los gránulos azurófilos y, en particular, de la movilización intracelular de la elastasa. Este proceso da lugar a dos consecuencias: que una bacteria típicamente extracelular pueda sobrevivir intracelularmente y una mayor capacidad de diseminación extracelular. |
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