Bases neurales de la persistencia de memorias apetitivas y aversivas luego de la evocación

Autores: Merlo, Santiago Abel
Año de publicación: 2025
Idioma: español castellano
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado: versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis: Pedreira, María Eugenia
Belluscio, Mariano Andrés
Descripción: Nuestras decisiones están guiadas por memorias con valor emocional, que nos permiten evitar situaciones potencialmente peligrosas y buscar aquellas asociadas a experiencias recompensantes. Esta capacidad adaptativa, sin embargo, puede volverse maladaptativa cuando las memorias persisten de forma inflexible o se reactivan en contextos inapropiados, contribuyendo al desarrollo de trastornos como el estrés postraumático o la adicción. Comprender cómo se codifican, evocan y extinguen estas memorias es fundamental para entender tanto el funcionamiento del cerebro sano como su desregulación en contextos patológicos. Esta tesis busca entender cómo se reorganiza la actividad oscilatoria y neuronal en los circuitos cortico-límbicos durante la evocación y extinción de memorias emocionales, evaluando especialmente el papel de la amígdala basolateral (BLA) y la corteza prefrontal medial (mPFC), incluyendo el análisis diferencial de sus subregiones prelímbica (PL) e infralímbica (IL). Utilizando paradigmas de condicionamiento clásico aversivo y apetitivo en ratas, se buscó caracterizar la dinámica de distintos ritmos oscilatorios y los patrones de actividad neuronal asociados a la expresión e inhibición de memorias emocionales, bajo la hipótesis de que estos procesos se sustentan en una reorganización flexible de la red BLA-mPFC que varía sistemáticamente en función de la valencia de la memoria, el estado conductual del animal y la especialización funcional de las regiones PL e IL. Para ello, se realizaron registros electrofisiológicos de potenciales de campo local (LFP) en la BLA, el PL y el IL, y registros de actividad neuronal en la BLA. En el paradigma aversivo, se observó que la evocación del miedo se manifestó durante episodios de freezing con un aumento de la potencia oscilatoria en 4-Hz, beta y gamma lento, mientras que la extinción se asoció con un incremento en theta y gamma rápido, en paralelo con una reducción del freezing y un aumento del movimiento. Además, se identificaron dos formas de freezing con perfiles oscilatorios diferenciados (enriquecidos en 4-Hz o en theta), lo que sugiere que una misma conducta puede reflejar estados cerebrales funcionalmente distintos que se expresan diferencialmente en contextos de miedo y seguridad. En el paradigma apetitivo, se identificó una organización oscilatoria análoga, caracterizada por el predominio de oscilaciones de 4-Hz, beta y gamma lento durante el consumo de la recompensa. En contraste, durante estados de expectativa frente a la omisión de la recompensa, se observó un aumento de la actividad en gamma rápido acompañado de una disminución en las demás bandas. Diferentes análisis de la relación entre la actividad de la BLA y el PL e IL mostraron una reorganización funcional en ambos paradigmas a lo largo del proceso de extinción, con cambios en la direccionalidad del flujo de información entre regiones. Por último, las neuronas de la BLA codificaron los eventos relevantes en ambos paradigmas, y reorganizaron su selectividad y acoplamiento a los ritmos oscilatorios corticales a lo largo de la extinción, reflejando una actualización dinámica del valor emocional de estos eventos. En conjunto, los resultados revelan una arquitectura funcional común organizada en torno a múltiples ritmos que actúan como canales paralelos de codificación. Estos ritmos se expresan y coordinan de manera flexible según la valencia emocional, el estado comportamental y la expresión de la memoria. A lo largo de la evocación y extinción de la memoria, la red BLA-mPFC alterna entre dos perfiles oscilatorios predominantes: un perfil 4 Hz/beta/gamma lento y otro theta/gamma rápido. Dentro de esta red, el IL parece ejercer un control más preciso sobre la BLA, reforzando su rol en la extinción de la memoria, mientras que el PL mantiene una interacción sostenida con la BLA, contribuyendo a la expresión de la memoria. Esta reorganización dinámica entre la mPFC y la BLA constituye un mecanismo clave para modular la expresión de memorias emocionales en función de la experiencia. Estos resultados contribuyen al entendimiento de los procesos neurales que sustentan la expresión e inhibición de memorias emocionales, y abren nuevas perspectivas para identificar marcadores funcionales y diseñar intervenciones terapéuticas en trastornos como el estrés postraumático, la ansiedad y las adicciones, donde estos mecanismos pueden encontrarse alterados.
Our decisions are guided by emotionally charged memories, which help us avoid potentially dangerous situations and seek out those associated with rewarding experiences. However, this adaptive capacity can become maladaptive when memories persist inflexibly or are reactivated in inappropriate contexts, contributing to the development of disorders such as post-traumatic stress or addiction. Understanding how these memories are encoded, retrieved, and extinguished is essential for grasping both healthy brain function and its dysregulation in pathological conditions. This thesis investigates how oscillatory and neuronal activity is reorganized within cortico-limbic circuits during the retrieval and extinction of emotional memories, focusing on the roles of the basolateral amygdala (BLA) and the medial prefrontal cortex (mPFC), with a particular emphasis on the differential contribution of its prelimbic (PL) and infralimbic (IL) subregions. Using appetitive and aversive classical conditioning paradigms in rats, we characterized the dynamics of specific oscillatory rhythms and neuronal firing patterns associated with the expression and inhibition of emotional memories. We hypothesized that these processes rely on a flexible reorganization of the BLA-mPFC network that systematically varies according to memory valence, behavioral state, and the functional specialization of PL and IL. To test this, we performed local field potential (LFP) recordings in the BLA, PL, and IL, along with single-unit recordings in the BLA. In the aversive paradigm, fear retrieval occurred during freezing episodes accompanied by increased power in the 4-Hz, beta, and slow gamma bands, while extinction was associated with enhanced theta and fast gamma activity, along with reduced freezing and increased movement. Two distinct forms of freezing were identified, each with different oscillatory profiles (4-Hz- or theta-enriched), suggesting that a single behavior may reflect different brain states depending on emotional context. In the appetitive paradigm, we observed a similar oscillatory organization: 4-Hz, beta, and slow gamma rhythms dominated during reward consumption. In contrast, reward omission was marked by increased fast gamma and decreased activity in other bands. Functional analyses of BLA interactions with PL and IL revealed task- and phase-specific reorganizations, including shifts in the directionality of information flow between regions. Finally, BLA neurons encoded relevant events in both paradigms and dynamically updated their selectivity and coupling to cortical rhythms throughout extinction, reflecting changes in emotional value attribution. Overall, the results reveal a shared functional architecture organized around multiple oscillatory rhythms acting as parallel coding channels. These rhythms are flexibly expressed and coordinated according to memory valence, behavioral state, and retrieval outcome. During memory retrieval and extinction, the BLA-mPFC network alternates between two dominant oscillatory modes: one comprising 4-Hz, beta, and slow gamma, and the other characterized by theta and fast gamma. Within this network, IL appears to exert more precise control over BLA activity, reinforcing its role in memory extinction, whereas PL maintains a sustained interaction with the BLA that supports memory expression. This dynamic reorganization between the mPFC and the BLA emerges as a key mechanism for flexibly modulating emotional memory expression based on experience. These findings advance our understanding of the neural processes underlying emotional memory expression and inhibition and offer new perspectives for identifying functional biomarkers and developing therapeutic interventions in conditions such as PTSD, anxiety, and addiction, where these mechanisms may be disrupted.
Fil: Merlo, Santiago Abel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Materia: OSCILACIONES NEURONALES
AMIGDALA BASOLATERAL
CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL
MEMORIAS EMOCIONALES
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Nivel de accesibilidad: acceso abierto
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Repositorio
Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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Comprender cómo se codifican, evocan y extinguen estas memorias es fundamental para entender tanto el funcionamiento del cerebro sano como su desregulación en contextos patológicos. Esta tesis busca entender cómo se reorganiza la actividad oscilatoria y neuronal en los circuitos cortico-límbicos durante la evocación y extinción de memorias emocionales, evaluando especialmente el papel de la amígdala basolateral (BLA) y la corteza prefrontal medial (mPFC), incluyendo el análisis diferencial de sus subregiones prelímbica (PL) e infralímbica (IL). Utilizando paradigmas de condicionamiento clásico aversivo y apetitivo en ratas, se buscó caracterizar la dinámica de distintos ritmos oscilatorios y los patrones de actividad neuronal asociados a la expresión e inhibición de memorias emocionales, bajo la hipótesis de que estos procesos se sustentan en una reorganización flexible de la red BLA-mPFC que varía sistemáticamente en función de la valencia de la memoria, el estado conductual del animal y la especialización funcional de las regiones PL e IL. Para ello, se realizaron registros electrofisiológicos de potenciales de campo local (LFP) en la BLA, el PL y el IL, y registros de actividad neuronal en la BLA. En el paradigma aversivo, se observó que la evocación del miedo se manifestó durante episodios de freezing con un aumento de la potencia oscilatoria en 4-Hz, beta y gamma lento, mientras que la extinción se asoció con un incremento en theta y gamma rápido, en paralelo con una reducción del freezing y un aumento del movimiento. Además, se identificaron dos formas de freezing con perfiles oscilatorios diferenciados (enriquecidos en 4-Hz o en theta), lo que sugiere que una misma conducta puede reflejar estados cerebrales funcionalmente distintos que se expresan diferencialmente en contextos de miedo y seguridad. En el paradigma apetitivo, se identificó una organización oscilatoria análoga, caracterizada por el predominio de oscilaciones de 4-Hz, beta y gamma lento durante el consumo de la recompensa. En contraste, durante estados de expectativa frente a la omisión de la recompensa, se observó un aumento de la actividad en gamma rápido acompañado de una disminución en las demás bandas. Diferentes análisis de la relación entre la actividad de la BLA y el PL e IL mostraron una reorganización funcional en ambos paradigmas a lo largo del proceso de extinción, con cambios en la direccionalidad del flujo de información entre regiones. Por último, las neuronas de la BLA codificaron los eventos relevantes en ambos paradigmas, y reorganizaron su selectividad y acoplamiento a los ritmos oscilatorios corticales a lo largo de la extinción, reflejando una actualización dinámica del valor emocional de estos eventos. En conjunto, los resultados revelan una arquitectura funcional común organizada en torno a múltiples ritmos que actúan como canales paralelos de codificación. Estos ritmos se expresan y coordinan de manera flexible según la valencia emocional, el estado comportamental y la expresión de la memoria. A lo largo de la evocación y extinción de la memoria, la red BLA-mPFC alterna entre dos perfiles oscilatorios predominantes: un perfil 4 Hz/beta/gamma lento y otro theta/gamma rápido. Dentro de esta red, el IL parece ejercer un control más preciso sobre la BLA, reforzando su rol en la extinción de la memoria, mientras que el PL mantiene una interacción sostenida con la BLA, contribuyendo a la expresión de la memoria. Esta reorganización dinámica entre la mPFC y la BLA constituye un mecanismo clave para modular la expresión de memorias emocionales en función de la experiencia. Estos resultados contribuyen al entendimiento de los procesos neurales que sustentan la expresión e inhibición de memorias emocionales, y abren nuevas perspectivas para identificar marcadores funcionales y diseñar intervenciones terapéuticas en trastornos como el estrés postraumático, la ansiedad y las adicciones, donde estos mecanismos pueden encontrarse alterados.Our decisions are guided by emotionally charged memories, which help us avoid potentially dangerous situations and seek out those associated with rewarding experiences. However, this adaptive capacity can become maladaptive when memories persist inflexibly or are reactivated in inappropriate contexts, contributing to the development of disorders such as post-traumatic stress or addiction. Understanding how these memories are encoded, retrieved, and extinguished is essential for grasping both healthy brain function and its dysregulation in pathological conditions. This thesis investigates how oscillatory and neuronal activity is reorganized within cortico-limbic circuits during the retrieval and extinction of emotional memories, focusing on the roles of the basolateral amygdala (BLA) and the medial prefrontal cortex (mPFC), with a particular emphasis on the differential contribution of its prelimbic (PL) and infralimbic (IL) subregions. Using appetitive and aversive classical conditioning paradigms in rats, we characterized the dynamics of specific oscillatory rhythms and neuronal firing patterns associated with the expression and inhibition of emotional memories. We hypothesized that these processes rely on a flexible reorganization of the BLA-mPFC network that systematically varies according to memory valence, behavioral state, and the functional specialization of PL and IL. To test this, we performed local field potential (LFP) recordings in the BLA, PL, and IL, along with single-unit recordings in the BLA. In the aversive paradigm, fear retrieval occurred during freezing episodes accompanied by increased power in the 4-Hz, beta, and slow gamma bands, while extinction was associated with enhanced theta and fast gamma activity, along with reduced freezing and increased movement. Two distinct forms of freezing were identified, each with different oscillatory profiles (4-Hz- or theta-enriched), suggesting that a single behavior may reflect different brain states depending on emotional context. In the appetitive paradigm, we observed a similar oscillatory organization: 4-Hz, beta, and slow gamma rhythms dominated during reward consumption. In contrast, reward omission was marked by increased fast gamma and decreased activity in other bands. Functional analyses of BLA interactions with PL and IL revealed task- and phase-specific reorganizations, including shifts in the directionality of information flow between regions. Finally, BLA neurons encoded relevant events in both paradigms and dynamically updated their selectivity and coupling to cortical rhythms throughout extinction, reflecting changes in emotional value attribution. Overall, the results reveal a shared functional architecture organized around multiple oscillatory rhythms acting as parallel coding channels. These rhythms are flexibly expressed and coordinated according to memory valence, behavioral state, and retrieval outcome. During memory retrieval and extinction, the BLA-mPFC network alternates between two dominant oscillatory modes: one comprising 4-Hz, beta, and slow gamma, and the other characterized by theta and fast gamma. Within this network, IL appears to exert more precise control over BLA activity, reinforcing its role in memory extinction, whereas PL maintains a sustained interaction with the BLA that supports memory expression. This dynamic reorganization between the mPFC and the BLA emerges as a key mechanism for flexibly modulating emotional memory expression based on experience. These findings advance our understanding of the neural processes underlying emotional memory expression and inhibition and offer new perspectives for identifying functional biomarkers and developing therapeutic interventions in conditions such as PTSD, anxiety, and addiction, where these mechanisms may be disrupted.Fil: Merlo, Santiago Abel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.Universidad de Buenos Aires. 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Esta tesis busca entender cómo se reorganiza la actividad oscilatoria y neuronal en los circuitos cortico-límbicos durante la evocación y extinción de memorias emocionales, evaluando especialmente el papel de la amígdala basolateral (BLA) y la corteza prefrontal medial (mPFC), incluyendo el análisis diferencial de sus subregiones prelímbica (PL) e infralímbica (IL). Utilizando paradigmas de condicionamiento clásico aversivo y apetitivo en ratas, se buscó caracterizar la dinámica de distintos ritmos oscilatorios y los patrones de actividad neuronal asociados a la expresión e inhibición de memorias emocionales, bajo la hipótesis de que estos procesos se sustentan en una reorganización flexible de la red BLA-mPFC que varía sistemáticamente en función de la valencia de la memoria, el estado conductual del animal y la especialización funcional de las regiones PL e IL. 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Estos ritmos se expresan y coordinan de manera flexible según la valencia emocional, el estado comportamental y la expresión de la memoria. A lo largo de la evocación y extinción de la memoria, la red BLA-mPFC alterna entre dos perfiles oscilatorios predominantes: un perfil 4 Hz/beta/gamma lento y otro theta/gamma rápido. Dentro de esta red, el IL parece ejercer un control más preciso sobre la BLA, reforzando su rol en la extinción de la memoria, mientras que el PL mantiene una interacción sostenida con la BLA, contribuyendo a la expresión de la memoria. Esta reorganización dinámica entre la mPFC y la BLA constituye un mecanismo clave para modular la expresión de memorias emocionales en función de la experiencia. Estos resultados contribuyen al entendimiento de los procesos neurales que sustentan la expresión e inhibición de memorias emocionales, y abren nuevas perspectivas para identificar marcadores funcionales y diseñar intervenciones terapéuticas en trastornos como el estrés postraumático, la ansiedad y las adicciones, donde estos mecanismos pueden encontrarse alterados. Our decisions are guided by emotionally charged memories, which help us avoid potentially dangerous situations and seek out those associated with rewarding experiences. However, this adaptive capacity can become maladaptive when memories persist inflexibly or are reactivated in inappropriate contexts, contributing to the development of disorders such as post-traumatic stress or addiction. Understanding how these memories are encoded, retrieved, and extinguished is essential for grasping both healthy brain function and its dysregulation in pathological conditions. This thesis investigates how oscillatory and neuronal activity is reorganized within cortico-limbic circuits during the retrieval and extinction of emotional memories, focusing on the roles of the basolateral amygdala (BLA) and the medial prefrontal cortex (mPFC), with a particular emphasis on the differential contribution of its prelimbic (PL) and infralimbic (IL) subregions. Using appetitive and aversive classical conditioning paradigms in rats, we characterized the dynamics of specific oscillatory rhythms and neuronal firing patterns associated with the expression and inhibition of emotional memories. We hypothesized that these processes rely on a flexible reorganization of the BLA-mPFC network that systematically varies according to memory valence, behavioral state, and the functional specialization of PL and IL. To test this, we performed local field potential (LFP) recordings in the BLA, PL, and IL, along with single-unit recordings in the BLA. In the aversive paradigm, fear retrieval occurred during freezing episodes accompanied by increased power in the 4-Hz, beta, and slow gamma bands, while extinction was associated with enhanced theta and fast gamma activity, along with reduced freezing and increased movement. Two distinct forms of freezing were identified, each with different oscillatory profiles (4-Hz- or theta-enriched), suggesting that a single behavior may reflect different brain states depending on emotional context. In the appetitive paradigm, we observed a similar oscillatory organization: 4-Hz, beta, and slow gamma rhythms dominated during reward consumption. In contrast, reward omission was marked by increased fast gamma and decreased activity in other bands. Functional analyses of BLA interactions with PL and IL revealed task- and phase-specific reorganizations, including shifts in the directionality of information flow between regions. Finally, BLA neurons encoded relevant events in both paradigms and dynamically updated their selectivity and coupling to cortical rhythms throughout extinction, reflecting changes in emotional value attribution. Overall, the results reveal a shared functional architecture organized around multiple oscillatory rhythms acting as parallel coding channels. These rhythms are flexibly expressed and coordinated according to memory valence, behavioral state, and retrieval outcome. During memory retrieval and extinction, the BLA-mPFC network alternates between two dominant oscillatory modes: one comprising 4-Hz, beta, and slow gamma, and the other characterized by theta and fast gamma. Within this network, IL appears to exert more precise control over BLA activity, reinforcing its role in memory extinction, whereas PL maintains a sustained interaction with the BLA that supports memory expression. This dynamic reorganization between the mPFC and the BLA emerges as a key mechanism for flexibly modulating emotional memory expression based on experience. These findings advance our understanding of the neural processes underlying emotional memory expression and inhibition and offer new perspectives for identifying functional biomarkers and developing therapeutic interventions in conditions such as PTSD, anxiety, and addiction, where these mechanisms may be disrupted. Fil: Merlo, Santiago Abel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
description	Nuestras decisiones están guiadas por memorias con valor emocional, que nos permiten evitar situaciones potencialmente peligrosas y buscar aquellas asociadas a experiencias recompensantes. Esta capacidad adaptativa, sin embargo, puede volverse maladaptativa cuando las memorias persisten de forma inflexible o se reactivan en contextos inapropiados, contribuyendo al desarrollo de trastornos como el estrés postraumático o la adicción. Comprender cómo se codifican, evocan y extinguen estas memorias es fundamental para entender tanto el funcionamiento del cerebro sano como su desregulación en contextos patológicos. Esta tesis busca entender cómo se reorganiza la actividad oscilatoria y neuronal en los circuitos cortico-límbicos durante la evocación y extinción de memorias emocionales, evaluando especialmente el papel de la amígdala basolateral (BLA) y la corteza prefrontal medial (mPFC), incluyendo el análisis diferencial de sus subregiones prelímbica (PL) e infralímbica (IL). Utilizando paradigmas de condicionamiento clásico aversivo y apetitivo en ratas, se buscó caracterizar la dinámica de distintos ritmos oscilatorios y los patrones de actividad neuronal asociados a la expresión e inhibición de memorias emocionales, bajo la hipótesis de que estos procesos se sustentan en una reorganización flexible de la red BLA-mPFC que varía sistemáticamente en función de la valencia de la memoria, el estado conductual del animal y la especialización funcional de las regiones PL e IL. Para ello, se realizaron registros electrofisiológicos de potenciales de campo local (LFP) en la BLA, el PL y el IL, y registros de actividad neuronal en la BLA. En el paradigma aversivo, se observó que la evocación del miedo se manifestó durante episodios de freezing con un aumento de la potencia oscilatoria en 4-Hz, beta y gamma lento, mientras que la extinción se asoció con un incremento en theta y gamma rápido, en paralelo con una reducción del freezing y un aumento del movimiento. Además, se identificaron dos formas de freezing con perfiles oscilatorios diferenciados (enriquecidos en 4-Hz o en theta), lo que sugiere que una misma conducta puede reflejar estados cerebrales funcionalmente distintos que se expresan diferencialmente en contextos de miedo y seguridad. En el paradigma apetitivo, se identificó una organización oscilatoria análoga, caracterizada por el predominio de oscilaciones de 4-Hz, beta y gamma lento durante el consumo de la recompensa. En contraste, durante estados de expectativa frente a la omisión de la recompensa, se observó un aumento de la actividad en gamma rápido acompañado de una disminución en las demás bandas. Diferentes análisis de la relación entre la actividad de la BLA y el PL e IL mostraron una reorganización funcional en ambos paradigmas a lo largo del proceso de extinción, con cambios en la direccionalidad del flujo de información entre regiones. Por último, las neuronas de la BLA codificaron los eventos relevantes en ambos paradigmas, y reorganizaron su selectividad y acoplamiento a los ritmos oscilatorios corticales a lo largo de la extinción, reflejando una actualización dinámica del valor emocional de estos eventos. En conjunto, los resultados revelan una arquitectura funcional común organizada en torno a múltiples ritmos que actúan como canales paralelos de codificación. Estos ritmos se expresan y coordinan de manera flexible según la valencia emocional, el estado comportamental y la expresión de la memoria. A lo largo de la evocación y extinción de la memoria, la red BLA-mPFC alterna entre dos perfiles oscilatorios predominantes: un perfil 4 Hz/beta/gamma lento y otro theta/gamma rápido. Dentro de esta red, el IL parece ejercer un control más preciso sobre la BLA, reforzando su rol en la extinción de la memoria, mientras que el PL mantiene una interacción sostenida con la BLA, contribuyendo a la expresión de la memoria. Esta reorganización dinámica entre la mPFC y la BLA constituye un mecanismo clave para modular la expresión de memorias emocionales en función de la experiencia. Estos resultados contribuyen al entendimiento de los procesos neurales que sustentan la expresión e inhibición de memorias emocionales, y abren nuevas perspectivas para identificar marcadores funcionales y diseñar intervenciones terapéuticas en trastornos como el estrés postraumático, la ansiedad y las adicciones, donde estos mecanismos pueden encontrarse alterados.
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