Reparación de daño al ADN mitocondrial por transfección de proteínas

Autores
Alvarez, Gonzalo Gabriel
Año de publicación
2025
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis de grado
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Muñoz, Manuel Javier
Bouvier, León Alberto
Descripción
La luz ultravioleta (UV) es el mutágeno más ubicuo al que los seres vivos estamos expuestos. Este tipo de radiación posee suficiente energía para alterar la estructura del ADN mediante la formación de dímeros de pirimidinas, es decir, daños estructurales que alteran procesos celulares esenciales, como la transcripción y la replicación del material genético. Los fotoproductos más comúnmente inducidos por luz UV son los dímeros de pirimidina: CPDs (Cyclobutane Pyrimidine Dimers) y, en menor medida, (6-4)PPs (Pyrimidine (6-4) Pyrimidone Photoproducts). A lo largo de la evolución, los organismos han desarrollado diversas estrategias para mantener la integridad del genoma, entre las cuales destaca la reparación de dímeros de pirimidinas mediante un grupo de enzimas llamadas fotoliasas. Estas flavoenzimas están presentes en una gran variedad de organismos, desde bacterias hasta mamíferos marsupiales, pasando por anfibios y aves, pero ausentes en mamíferos placentarios. Las mitocondrias, organelas esenciales para la producción de energía a través de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, poseen mecanismos de reparación de ADN menos versátiles y eficientes en comparación con los nucleares. En particular, los CPDs y (6-4)PPs en el ADNmt no son reparados, dada la ausencia en mitocondrias de fotoliasas u otros sistemas de reparación capaces de revertir el daño directo inducido por UV. Aunque las mitocondrias cuentan con múltiples copias de su ADN (ADNmt), lo cual le permite compensar este déficit, el daño masivo causado por la luz UV puede afectar a todas las copias, lo que resultaría en disfunciones en la producción de energía y desbalances metabólicos. Bajo la hipótesis de que las fotoliasas podrían ser capaces de reparar CPDs y/o (6-4)PPs en mitocondrias humanas, esta tesis propone como objetivo principal la implementación de un sistema de “transfección” de proteínas mediado por el péptido TAT. Este sistema permitiría la introducción de fotoliasas nativas al citosol, las cuales serían luego redirigidas a las mitocondrias mediante una señal de translocación mitocondrial. De esta manera podremos evaluar el potencial de las fotoliasas en cuanto a la reparación de dímeros de pirimidina inducidos por la exposición a la luz UV en el ADNmt. Este enfoque representaría una alternativa interesante para el diseño de una terapia que permita revertir el daño generado en la piel por exposiciones prolongadas a la luz solar.
Ultraviolet (UV) light is the most ubiquitous mutagen to which living organisms are exposed. This type of radiation has enough energy to alter DNA structure through the formation of pyrimidine dimers—structural lesions that disrupt essential cellular processes such as transcription and replication of genetic material. The most common photoproducts induced by UV light are pyrimidine dimers: CPDs (cyclobutane pyrimidine dimers) and, to a lesser extent, (6-4)PPs (pyrimidine (6-4) pyrimidone photoproducts). Throughout evolution, organisms have developed various strategies to maintain genome integrity, among which the repair of pyrimidine dimers by a group of enzymes called photolyases stands out. These flavoproteins are present in a wide range of organisms, from bacteria to marsupial mammals, including amphibians and birds, but are absent in placental mammals. Mitochondria, essential organelles for energy production through the respiratory chain and oxidative phosphorylation, have less versatile and efficient DNA repair mechanisms compared to nuclear DNA. In particular, CPDs and (6-4)PPs in mitochondrial DNA (mtDNA) remain unrepaired due to the absence of photolyases or other repair systems in mitochondria capable of reversing UV-induced direct damage. Although mitochondria contain multiple copies of their DNA (mtDNA), allowing them to compensate for this deficit, massive UV-induced damage can affect all copies, leading to impaired energy production and metabolic imbalances. Under the hypothesis that photolyases could repair CPDs and/or (6-4)PPs in human mitochondria, this thesis proposes as its main objective the implementation of a TAT peptide-mediated protein transfection system. This system would allow the introduction of native photolyases into the cytosol, which would then be redirected to mitochondria using a mitochondrial translocation signal. In this way, we will be able to evaluate the potential of photolyases in repairing UV-induced pyrimidine dimers in mtDNA. This approach could represent an interesting alternative for designing a therapy to reverse skin damage caused by prolonged exposure to sunlight.
Fil: Alvarez, Gonzalo Gabriel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar
Repositorio
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institución
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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Estas flavoenzimas están presentes en una gran variedad de organismos, desde bacterias hasta mamíferos marsupiales, pasando por anfibios y aves, pero ausentes en mamíferos placentarios. Las mitocondrias, organelas esenciales para la producción de energía a través de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, poseen mecanismos de reparación de ADN menos versátiles y eficientes en comparación con los nucleares. En particular, los CPDs y (6-4)PPs en el ADNmt no son reparados, dada la ausencia en mitocondrias de fotoliasas u otros sistemas de reparación capaces de revertir el daño directo inducido por UV. Aunque las mitocondrias cuentan con múltiples copias de su ADN (ADNmt), lo cual le permite compensar este déficit, el daño masivo causado por la luz UV puede afectar a todas las copias, lo que resultaría en disfunciones en la producción de energía y desbalances metabólicos. Bajo la hipótesis de que las fotoliasas podrían ser capaces de reparar CPDs y/o (6-4)PPs en mitocondrias humanas, esta tesis propone como objetivo principal la implementación de un sistema de “transfección” de proteínas mediado por el péptido TAT. Este sistema permitiría la introducción de fotoliasas nativas al citosol, las cuales serían luego redirigidas a las mitocondrias mediante una señal de translocación mitocondrial. De esta manera podremos evaluar el potencial de las fotoliasas en cuanto a la reparación de dímeros de pirimidina inducidos por la exposición a la luz UV en el ADNmt. Este enfoque representaría una alternativa interesante para el diseño de una terapia que permita revertir el daño generado en la piel por exposiciones prolongadas a la luz solar.Ultraviolet (UV) light is the most ubiquitous mutagen to which living organisms are exposed. This type of radiation has enough energy to alter DNA structure through the formation of pyrimidine dimers—structural lesions that disrupt essential cellular processes such as transcription and replication of genetic material. The most common photoproducts induced by UV light are pyrimidine dimers: CPDs (cyclobutane pyrimidine dimers) and, to a lesser extent, (6-4)PPs (pyrimidine (6-4) pyrimidone photoproducts). Throughout evolution, organisms have developed various strategies to maintain genome integrity, among which the repair of pyrimidine dimers by a group of enzymes called photolyases stands out. These flavoproteins are present in a wide range of organisms, from bacteria to marsupial mammals, including amphibians and birds, but are absent in placental mammals. Mitochondria, essential organelles for energy production through the respiratory chain and oxidative phosphorylation, have less versatile and efficient DNA repair mechanisms compared to nuclear DNA. In particular, CPDs and (6-4)PPs in mitochondrial DNA (mtDNA) remain unrepaired due to the absence of photolyases or other repair systems in mitochondria capable of reversing UV-induced direct damage. Although mitochondria contain multiple copies of their DNA (mtDNA), allowing them to compensate for this deficit, massive UV-induced damage can affect all copies, leading to impaired energy production and metabolic imbalances. Under the hypothesis that photolyases could repair CPDs and/or (6-4)PPs in human mitochondria, this thesis proposes as its main objective the implementation of a TAT peptide-mediated protein transfection system. This system would allow the introduction of native photolyases into the cytosol, which would then be redirected to mitochondria using a mitochondrial translocation signal. In this way, we will be able to evaluate the potential of photolyases in repairing UV-induced pyrimidine dimers in mtDNA. This approach could represent an interesting alternative for designing a therapy to reverse skin damage caused by prolonged exposure to sunlight.Fil: Alvarez, Gonzalo Gabriel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesMuñoz, Manuel JavierBouvier, León Alberto2025-09-11info:eu-repo/semantics/bachelorThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1finfo:ar-repo/semantics/tesisDeGradoapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001846_Alvarezspainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/arreponame:Biblioteca Digital (UBA-FCEN)instname:Universidad Nacional de Buenos Aires. 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Ultraviolet (UV) light is the most ubiquitous mutagen to which living organisms are exposed. This type of radiation has enough energy to alter DNA structure through the formation of pyrimidine dimers—structural lesions that disrupt essential cellular processes such as transcription and replication of genetic material. The most common photoproducts induced by UV light are pyrimidine dimers: CPDs (cyclobutane pyrimidine dimers) and, to a lesser extent, (6-4)PPs (pyrimidine (6-4) pyrimidone photoproducts). Throughout evolution, organisms have developed various strategies to maintain genome integrity, among which the repair of pyrimidine dimers by a group of enzymes called photolyases stands out. These flavoproteins are present in a wide range of organisms, from bacteria to marsupial mammals, including amphibians and birds, but are absent in placental mammals. Mitochondria, essential organelles for energy production through the respiratory chain and oxidative phosphorylation, have less versatile and efficient DNA repair mechanisms compared to nuclear DNA. In particular, CPDs and (6-4)PPs in mitochondrial DNA (mtDNA) remain unrepaired due to the absence of photolyases or other repair systems in mitochondria capable of reversing UV-induced direct damage. Although mitochondria contain multiple copies of their DNA (mtDNA), allowing them to compensate for this deficit, massive UV-induced damage can affect all copies, leading to impaired energy production and metabolic imbalances. Under the hypothesis that photolyases could repair CPDs and/or (6-4)PPs in human mitochondria, this thesis proposes as its main objective the implementation of a TAT peptide-mediated protein transfection system. This system would allow the introduction of native photolyases into the cytosol, which would then be redirected to mitochondria using a mitochondrial translocation signal. In this way, we will be able to evaluate the potential of photolyases in repairing UV-induced pyrimidine dimers in mtDNA. This approach could represent an interesting alternative for designing a therapy to reverse skin damage caused by prolonged exposure to sunlight.
Fil: Alvarez, Gonzalo Gabriel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
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