Evaluación de la implicancia de blancos moleculares en la transición de tumores de mama de un estadío in situ a un estadío invasor
- Autores
- Rodríguez Padilla, Naiara
- Año de publicación
- 2024
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- tesis de grado
- Estado
- versión publicada
- Colaborador/a o director/a de tesis
- Lodillinsky, Catalina
- Descripción
- El carcinoma ductal in situ (DCIS) en el cáncer de mama se define como una proliferación de células neoplásicas epiteliales contenidas dentro del lumen de los conductos mamarios. Aunque el DCIS es precursor de los carcinomas infiltrantes (IDC), aún no es posible predecir cuáles de estos tumores progresarán a etapas más avanzadas ni cuándo lo harán. La inoculación intraductal de células humanas MCF10DCIS.com en la glándula mamaria murina genera DCIS que progresan espontáneamente a IDC. En trabajos previos se reportó que MT1-MMP, una metaloproteasa de membrana con actividad colagenasa, es esencial para la transición de DCIS a IDC. En el estado invasivo, MT1-MMP está sobreexpresado en el frente de invasión, definiendo dos poblaciones celulares: MT1-MMP alto y MT1-MMP bajo. El análisis transcriptómico de estas poblaciones cruzado con datos de un conjunto de DCIS de alto grado humano permitió identificar tres genes potencialmente involucrados en la transición temprana del cáncer de mama: SPARC, CLCA2 y COX-2. Planteando como hipótesis de trabajo que los genes SPARC y CLCA2 son relevantes en el proceso de progresión temprana del cáncer de mama (transición DCIS-IDC), el objetivo general de esta tesis se centró en validar y estudiar la expresión de SPARC y CLCA2 como biomarcadores predictores de la progresión temprana de cáncer de mama, tanto en modelos murinos como en muestras de pacientes. La expresión de SPARC y CLCA2, junto con MT1-MMP se analizó en un modelo murino singénico (LM38-LP) y en uno xenogénico (MCF10DCIS.com) mediante inmunofluorescencia en secciones de parafina de tumor invasivo obtenido tras la inyección intraductal de células tumorales. También se analizó la expresión de los genes en muestras de pacientes obtenidas del biobanco de tumores del Instituto A. H. Roffo mediante RT-qPCR y ensayos de inmunohistoquímica. Dado que CLCA2 es un gen poco estudiado en el contexto de cáncer de mama y, en particular, en la progresión temprana, se estudió además la expresión de este gen mediante inmunohistoquímica en una cohorte de pacientes con componentes in situ e invasora. Este trabajo aborda el análisis de dos genes potencialmente implicados en la progresión temprana de cáncer de mama combinando distintas técnicas de análisis de expresión génica y utilizando tanto modelos murinos como muestras de pacientes. Esta aproximación ofrece una visión integral del papel de estos genes en el proceso de transición DCIS-IDC. No obstante, se requieren investigaciones más exhaustivas para profundizar estos hallazgos. Estudios futuros podrían ser cruciales para el diseño de terapias dirigidas que inhiban la progresión temprana de cáncer de mama.
Ductal carcinoma in situ (DCIS) in breast cancer is defined as a proliferation of neoplastic epithelial cells confined within the lumen of the mammary ducts. Although DCIS is a precursor to invasive carcinomas (IDC), it is not yet possible to predict which of these tumors will progress to more advanced stages or when this progression will occur. The intraductal inoculation of human MCF10DCIS.com cells into the murine mammary gland generates DCIS that spontaneously progress to IDC. Previous studies have reported that MT1-MMP, a membrane metalloprotease with collagenase activity, is essential for the transition from DCIS to IDC. In the invasive state, MT1-MMP is overexpressed at the invasion front, defining two cellular populations: high MT1-MMP and low MT1-MMP. Transcriptomic analysis of these populations, cross-referenced with data from a human high-grade DCIS dataset, allowed the identification of three genes potentially involved in the early transition of breast cancer: SPARC, CLCA2, and COX-2. Posing the hypothesis that SPARC and CLCA2 genes are relevant in the early progression of breast cancer (DCIS-IDC transition), the main objective of this thesis was to validate and study the expression of SPARC and CLCA2 as predictive biomarkers for early breast cancer progression, both in murine models and in patient samples. The expression of SPARC and CLCA2, along with MT1-MMP, was analyzed in a syngeneic murine model (LM38-LP) and a xenogenic model (MCF10DCIS.com) using immunofluorescence on paraffin sections of invasive tumors obtained following intraductal injection of tumor cells. Gene expression was also analyzed in patient samples from the tumor biobank at the A. H. Roffo Institute using RT-qPCR and immunohistochemical assays. Since CLCA2 is a poorly studied gene in the context of breast cancer and particularly in early progression, its expression was additionally studied by immunohistochemistry in a cohort of patients with both in situ and invasive components. This work addresses the analysis of two genes potentially implicated in early breast cancer progression by combining various gene expression analysis techniques and utilizing both murine models and patient samples. This approach provides a comprehensive view of the role of these genes in the DCIS-IDC transition process. However, more thorough investigations are needed to further elucidate these findings. Future studies could be crucial for the design of targeted therapies that inhibit the early progression of breast cancer.
Fil: Rodríguez Padilla, Naiara. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. - Materia
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Evaluación de la implicancia de blancos moleculares en la transición de tumores de mama de un estadío in situ a un estadío invasorEvaluation of the molecular targets involvement in the transition of breast tumors from an in situ stage to an invasive stageRodríguez Padilla, NaiaraCARCINOMA DUCTAL IN SITUPROGRESION TEMPRANACANCER DE MAMAMT1-MMPSPARCCLCA2DUCTAL CARCINOMA IN SITUEARLY PROGRESSIONBREAST CANCERMT1-MMPSPARCCLCA2El carcinoma ductal in situ (DCIS) en el cáncer de mama se define como una proliferación de células neoplásicas epiteliales contenidas dentro del lumen de los conductos mamarios. Aunque el DCIS es precursor de los carcinomas infiltrantes (IDC), aún no es posible predecir cuáles de estos tumores progresarán a etapas más avanzadas ni cuándo lo harán. La inoculación intraductal de células humanas MCF10DCIS.com en la glándula mamaria murina genera DCIS que progresan espontáneamente a IDC. En trabajos previos se reportó que MT1-MMP, una metaloproteasa de membrana con actividad colagenasa, es esencial para la transición de DCIS a IDC. En el estado invasivo, MT1-MMP está sobreexpresado en el frente de invasión, definiendo dos poblaciones celulares: MT1-MMP alto y MT1-MMP bajo. El análisis transcriptómico de estas poblaciones cruzado con datos de un conjunto de DCIS de alto grado humano permitió identificar tres genes potencialmente involucrados en la transición temprana del cáncer de mama: SPARC, CLCA2 y COX-2. Planteando como hipótesis de trabajo que los genes SPARC y CLCA2 son relevantes en el proceso de progresión temprana del cáncer de mama (transición DCIS-IDC), el objetivo general de esta tesis se centró en validar y estudiar la expresión de SPARC y CLCA2 como biomarcadores predictores de la progresión temprana de cáncer de mama, tanto en modelos murinos como en muestras de pacientes. La expresión de SPARC y CLCA2, junto con MT1-MMP se analizó en un modelo murino singénico (LM38-LP) y en uno xenogénico (MCF10DCIS.com) mediante inmunofluorescencia en secciones de parafina de tumor invasivo obtenido tras la inyección intraductal de células tumorales. También se analizó la expresión de los genes en muestras de pacientes obtenidas del biobanco de tumores del Instituto A. H. Roffo mediante RT-qPCR y ensayos de inmunohistoquímica. Dado que CLCA2 es un gen poco estudiado en el contexto de cáncer de mama y, en particular, en la progresión temprana, se estudió además la expresión de este gen mediante inmunohistoquímica en una cohorte de pacientes con componentes in situ e invasora. Este trabajo aborda el análisis de dos genes potencialmente implicados en la progresión temprana de cáncer de mama combinando distintas técnicas de análisis de expresión génica y utilizando tanto modelos murinos como muestras de pacientes. Esta aproximación ofrece una visión integral del papel de estos genes en el proceso de transición DCIS-IDC. No obstante, se requieren investigaciones más exhaustivas para profundizar estos hallazgos. Estudios futuros podrían ser cruciales para el diseño de terapias dirigidas que inhiban la progresión temprana de cáncer de mama.Ductal carcinoma in situ (DCIS) in breast cancer is defined as a proliferation of neoplastic epithelial cells confined within the lumen of the mammary ducts. Although DCIS is a precursor to invasive carcinomas (IDC), it is not yet possible to predict which of these tumors will progress to more advanced stages or when this progression will occur. The intraductal inoculation of human MCF10DCIS.com cells into the murine mammary gland generates DCIS that spontaneously progress to IDC. Previous studies have reported that MT1-MMP, a membrane metalloprotease with collagenase activity, is essential for the transition from DCIS to IDC. 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Gene expression was also analyzed in patient samples from the tumor biobank at the A. H. Roffo Institute using RT-qPCR and immunohistochemical assays. Since CLCA2 is a poorly studied gene in the context of breast cancer and particularly in early progression, its expression was additionally studied by immunohistochemistry in a cohort of patients with both in situ and invasive components. This work addresses the analysis of two genes potentially implicated in early breast cancer progression by combining various gene expression analysis techniques and utilizing both murine models and patient samples. This approach provides a comprehensive view of the role of these genes in the DCIS-IDC transition process. However, more thorough investigations are needed to further elucidate these findings. Future studies could be crucial for the design of targeted therapies that inhibit the early progression of breast cancer.Fil: Rodríguez Padilla, Naiara. Universidad de Buenos Aires. 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El análisis transcriptómico de estas poblaciones cruzado con datos de un conjunto de DCIS de alto grado humano permitió identificar tres genes potencialmente involucrados en la transición temprana del cáncer de mama: SPARC, CLCA2 y COX-2. Planteando como hipótesis de trabajo que los genes SPARC y CLCA2 son relevantes en el proceso de progresión temprana del cáncer de mama (transición DCIS-IDC), el objetivo general de esta tesis se centró en validar y estudiar la expresión de SPARC y CLCA2 como biomarcadores predictores de la progresión temprana de cáncer de mama, tanto en modelos murinos como en muestras de pacientes. La expresión de SPARC y CLCA2, junto con MT1-MMP se analizó en un modelo murino singénico (LM38-LP) y en uno xenogénico (MCF10DCIS.com) mediante inmunofluorescencia en secciones de parafina de tumor invasivo obtenido tras la inyección intraductal de células tumorales. También se analizó la expresión de los genes en muestras de pacientes obtenidas del biobanco de tumores del Instituto A. H. Roffo mediante RT-qPCR y ensayos de inmunohistoquímica. Dado que CLCA2 es un gen poco estudiado en el contexto de cáncer de mama y, en particular, en la progresión temprana, se estudió además la expresión de este gen mediante inmunohistoquímica en una cohorte de pacientes con componentes in situ e invasora. Este trabajo aborda el análisis de dos genes potencialmente implicados en la progresión temprana de cáncer de mama combinando distintas técnicas de análisis de expresión génica y utilizando tanto modelos murinos como muestras de pacientes. Esta aproximación ofrece una visión integral del papel de estos genes en el proceso de transición DCIS-IDC. No obstante, se requieren investigaciones más exhaustivas para profundizar estos hallazgos. Estudios futuros podrían ser cruciales para el diseño de terapias dirigidas que inhiban la progresión temprana de cáncer de mama. Ductal carcinoma in situ (DCIS) in breast cancer is defined as a proliferation of neoplastic epithelial cells confined within the lumen of the mammary ducts. Although DCIS is a precursor to invasive carcinomas (IDC), it is not yet possible to predict which of these tumors will progress to more advanced stages or when this progression will occur. The intraductal inoculation of human MCF10DCIS.com cells into the murine mammary gland generates DCIS that spontaneously progress to IDC. Previous studies have reported that MT1-MMP, a membrane metalloprotease with collagenase activity, is essential for the transition from DCIS to IDC. In the invasive state, MT1-MMP is overexpressed at the invasion front, defining two cellular populations: high MT1-MMP and low MT1-MMP. Transcriptomic analysis of these populations, cross-referenced with data from a human high-grade DCIS dataset, allowed the identification of three genes potentially involved in the early transition of breast cancer: SPARC, CLCA2, and COX-2. Posing the hypothesis that SPARC and CLCA2 genes are relevant in the early progression of breast cancer (DCIS-IDC transition), the main objective of this thesis was to validate and study the expression of SPARC and CLCA2 as predictive biomarkers for early breast cancer progression, both in murine models and in patient samples. The expression of SPARC and CLCA2, along with MT1-MMP, was analyzed in a syngeneic murine model (LM38-LP) and a xenogenic model (MCF10DCIS.com) using immunofluorescence on paraffin sections of invasive tumors obtained following intraductal injection of tumor cells. Gene expression was also analyzed in patient samples from the tumor biobank at the A. H. Roffo Institute using RT-qPCR and immunohistochemical assays. Since CLCA2 is a poorly studied gene in the context of breast cancer and particularly in early progression, its expression was additionally studied by immunohistochemistry in a cohort of patients with both in situ and invasive components. This work addresses the analysis of two genes potentially implicated in early breast cancer progression by combining various gene expression analysis techniques and utilizing both murine models and patient samples. This approach provides a comprehensive view of the role of these genes in the DCIS-IDC transition process. However, more thorough investigations are needed to further elucidate these findings. Future studies could be crucial for the design of targeted therapies that inhibit the early progression of breast cancer. Fil: Rodríguez Padilla, Naiara. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. |
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El carcinoma ductal in situ (DCIS) en el cáncer de mama se define como una proliferación de células neoplásicas epiteliales contenidas dentro del lumen de los conductos mamarios. Aunque el DCIS es precursor de los carcinomas infiltrantes (IDC), aún no es posible predecir cuáles de estos tumores progresarán a etapas más avanzadas ni cuándo lo harán. La inoculación intraductal de células humanas MCF10DCIS.com en la glándula mamaria murina genera DCIS que progresan espontáneamente a IDC. En trabajos previos se reportó que MT1-MMP, una metaloproteasa de membrana con actividad colagenasa, es esencial para la transición de DCIS a IDC. En el estado invasivo, MT1-MMP está sobreexpresado en el frente de invasión, definiendo dos poblaciones celulares: MT1-MMP alto y MT1-MMP bajo. El análisis transcriptómico de estas poblaciones cruzado con datos de un conjunto de DCIS de alto grado humano permitió identificar tres genes potencialmente involucrados en la transición temprana del cáncer de mama: SPARC, CLCA2 y COX-2. Planteando como hipótesis de trabajo que los genes SPARC y CLCA2 son relevantes en el proceso de progresión temprana del cáncer de mama (transición DCIS-IDC), el objetivo general de esta tesis se centró en validar y estudiar la expresión de SPARC y CLCA2 como biomarcadores predictores de la progresión temprana de cáncer de mama, tanto en modelos murinos como en muestras de pacientes. La expresión de SPARC y CLCA2, junto con MT1-MMP se analizó en un modelo murino singénico (LM38-LP) y en uno xenogénico (MCF10DCIS.com) mediante inmunofluorescencia en secciones de parafina de tumor invasivo obtenido tras la inyección intraductal de células tumorales. También se analizó la expresión de los genes en muestras de pacientes obtenidas del biobanco de tumores del Instituto A. H. Roffo mediante RT-qPCR y ensayos de inmunohistoquímica. Dado que CLCA2 es un gen poco estudiado en el contexto de cáncer de mama y, en particular, en la progresión temprana, se estudió además la expresión de este gen mediante inmunohistoquímica en una cohorte de pacientes con componentes in situ e invasora. Este trabajo aborda el análisis de dos genes potencialmente implicados en la progresión temprana de cáncer de mama combinando distintas técnicas de análisis de expresión génica y utilizando tanto modelos murinos como muestras de pacientes. Esta aproximación ofrece una visión integral del papel de estos genes en el proceso de transición DCIS-IDC. No obstante, se requieren investigaciones más exhaustivas para profundizar estos hallazgos. Estudios futuros podrían ser cruciales para el diseño de terapias dirigidas que inhiban la progresión temprana de cáncer de mama. |
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