Mediadores asociados a la inmunosupresión inducida por endotoxinas bacterianas y procesos sépticos : estrategias que permitan la modulación del status inmunológico
- Autores
- Todero, María Florencia
- Año de publicación
- 2025
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- tesis doctoral
- Estado
- versión publicada
- Colaborador/a o director/a de tesis
- Rearte, María Bárbara
- Descripción
- La sepsis es una de las principales causas de muerte en UCI, actualmente definida como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador a la infección. En esta respuesta disfuncional ocurren en simultáneo respuestas hiperinflamatorias y antiinflamatorias/inmunosupresoras que varían en el tiempo. El cuadro clínico del paciente en etapas tempranas se caracteriza por el predominio de una respuesta hiperinflamatoria la cual puede conducir al desarrollo de un shock séptico, aumentando sustancialmente la mortalidad. Mientras que en etapas tardías los pacientes progresan hacia un estado de inmunosupresión (IS), en donde finalmente sucumben por la imposibilidad de controlar la infección primaria o por la adquisición de infecciones secundarias. Entre los agentes que podrían estar involucrados en el fenómeno de IS se encuentran las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 así también hormonas esteroideas como los glucocorticoides (GC). Estudios recientes han sugerido que la acumulación de células mieloides supresoras (MDSC) en diferentes órganos, podría ser un componente importante de dicho fenómeno. Además, entre las moléculas que regulan la acumulación y funcionalidad de las MDSC, se ha descripto la participación tanto de la IL-10 como de los GC. Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado la participación sustancial de los GC en la depresión de la respuesta inmune humoral y celular en un modelo de tolerancia/IS inducido por LPS. En este marco referencial, el objetivo general de este trabajo fue extender los estudios a otros mediadores que han sido involucrados como factores centrales para la instalación de la depresión inmune, como es el caso de la IL-10. Para ello, se emplearon ratones knock- out de IL-10 (KO) para el desarrollo de los modelos experimentales. Nuestros resultados demostraron que la IL-10 cumple un papel crítico en la regulación de la respuesta inflamatoria temprana inducida por endotoxinas. Así, los ratones KO mostraron una sensibilidad exacerbada al LPS, reflejada en una mayor letalidad, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como TNF-α y mayor daño tisular especialmente en hígado. A pesar de observarse un aumento en los niveles de GC y TGF-β, estos no lograron contrarrestar completamente la hiperinflamación. Asimismo, el tratamiento con dexametasona, un GC sintético, mostró un efecto protector limitado, lo que resalta el papel esencial de la IL-10 en la acción antiinflamatoria/protectora de los GC durante la endotoxemia, sugiriendo una posible interrelación entre ambos mediadores. En cuanto al fenómeno de tolerancia/IS, aunque se logró inducir tolerancia en ausencia de IL-10, esta fue poco robusta y limitada a desafíos de baja intensidad. Los rasgos característicos de la IS, como la reducción de la respuesta humoral y celular, linfopenia, neutrofilia y disminución de la capacidad de clearance, se acompañaron de una expansión de células mieloides a diversos compartimentos, que podría estar vinculado a respuestas inmunosupresoras; sin embargo, esto requiere estudios adicionales. Por otra parte, los ratones KO presentaron niveles elevados de GC que contribuyeron al mantenimiento y, en parte, al establecimiento de la tolerancia/IS. Estos hallazgos sugieren que, en ausencia de IL-10, los GC endógenos podrían desempeñar un papel clave en ambas fases del fenómeno. En conclusión, este trabajo demuestra que la IL-10 y los GC actúan de manera bidireccional, modulando tanto la fase inflamatoria como la antiinflamatoria. Estos hallazgos contribuyen a comprender la complejidad del shock y la tolerancia/IS inducidos por sepsis, y podrían orientar futuras estrategias terapéuticas inmunomoduladoras.
Sepsis is one of the leading causes of death in ICUs. It is currently defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. This dysfunctional response involves simultaneous hyperinflammatory and anti-inflammatory/immunosuppressive responses that vary over time. Clinically, the early stages are characterized by a predominant hyperinflammatory response, which can lead to the development of septic shock, substantially increasing mortality. In the later stages, patients progress to a state of immunosuppression (IS), ultimately succumbing due to the inability to control the primary infection or the acquisition of secondary infections. Among the agents that may be involved in IS are anti-inflammatory cytokines such as IL-10, as well as steroid hormones such as glucocorticoids (GC). Recent studies have suggested that the accumulation of myeloid suppressor cells (MDSCs) in different organs could be an important component of this phenomenon. Furthermore, among the molecules that regulate MDSC accumulation and functionality, the involvement of both IL-10 and GCs has been described. Our work group has demonstrated the substantial role of GCs in suppressing humoral and cellular immune responses in an LPS-induced tolerance/IS model. Within this framework, the overall objective of this work was to extend the studies to other mediators that have been implicated as central factors in the onset of immune depression, such as IL-10. To this end, IL-10 knockout (KO) mice were used to develop experimental models. Our results demonstrated that IL-10 plays a critical role in regulating the early inflammatory response induced by endotoxins. The KO mice showed an exacerbated sensitivity to LPS, reflected in greater lethality, elevated levels of proinflammatory cytokines such as TNF-α, and greater tissue damage, especially in the liver. Despite an increase in GC and TGF-β levels, these failed to completely counteract the hyperinflammation. Likewise, dexamethasone treatment showed a limited protective effect, highlighting the essential role of IL-10 in the anti-inflammatory/protective action of GCs during endotoxemia, suggesting a possible interrelationship between both mediators. Regarding the tolerance/IS phenomenon, although tolerance was induced in the absence of IL-10, it was not robust and limited to low-intensity challenges. The characteristic features of IS, such as reduced humoral response, lymphopenia, neutrophilia, and decreased clearance capacity, were accompanied by an expansion of myeloid cells into various compartments, which could be linked to immunosuppressive responses; however, this requires further study. Furthermore, KO mice presented elevated levels of GCs that contributed to the maintenance and, in part, the establishment of tolerance/IS. Taken together, these findings suggest that, in the absence of IL-10, endogenous GCs could play a key role in both phases of the phenomenon. In conclusion, this work demonstrates that IL-10 and GCs act bidirectionally, modulating both the inflammatory and anti-inflammatory phases. These findings contribute to our understanding of the complexity of sepsis-induced shock and tolerance/IS and could guide future immunomodulatory therapeutic strategies.
Fil: Todero, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. - Materia
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- Condiciones de uso
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Mediadores asociados a la inmunosupresión inducida por endotoxinas bacterianas y procesos sépticos : estrategias que permitan la modulación del status inmunológicoMediators associated with immunosuppression induced by bacterial endotoxins and septic processes : strategies that allow modulation of the immune statusTodero, María FlorenciaSEPSISLIPOPOLISACARIDOTOLERANCIA A LA ENDOTOXINAINMUNOSUPRESIONINTERLEUQUINA-10GLUCOCORTICOIDESSEPSISLIPOPOLYSACCHARIDEENDOTOXIN TOLERANCEIMMUNOSUPPRESSIONENDOTOXIN TOLERANCEGLUCOCORTICOIDSLa sepsis es una de las principales causas de muerte en UCI, actualmente definida como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador a la infección. En esta respuesta disfuncional ocurren en simultáneo respuestas hiperinflamatorias y antiinflamatorias/inmunosupresoras que varían en el tiempo. El cuadro clínico del paciente en etapas tempranas se caracteriza por el predominio de una respuesta hiperinflamatoria la cual puede conducir al desarrollo de un shock séptico, aumentando sustancialmente la mortalidad. Mientras que en etapas tardías los pacientes progresan hacia un estado de inmunosupresión (IS), en donde finalmente sucumben por la imposibilidad de controlar la infección primaria o por la adquisición de infecciones secundarias. Entre los agentes que podrían estar involucrados en el fenómeno de IS se encuentran las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 así también hormonas esteroideas como los glucocorticoides (GC). Estudios recientes han sugerido que la acumulación de células mieloides supresoras (MDSC) en diferentes órganos, podría ser un componente importante de dicho fenómeno. Además, entre las moléculas que regulan la acumulación y funcionalidad de las MDSC, se ha descripto la participación tanto de la IL-10 como de los GC. Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado la participación sustancial de los GC en la depresión de la respuesta inmune humoral y celular en un modelo de tolerancia/IS inducido por LPS. En este marco referencial, el objetivo general de este trabajo fue extender los estudios a otros mediadores que han sido involucrados como factores centrales para la instalación de la depresión inmune, como es el caso de la IL-10. Para ello, se emplearon ratones knock- out de IL-10 (KO) para el desarrollo de los modelos experimentales. Nuestros resultados demostraron que la IL-10 cumple un papel crítico en la regulación de la respuesta inflamatoria temprana inducida por endotoxinas. Así, los ratones KO mostraron una sensibilidad exacerbada al LPS, reflejada en una mayor letalidad, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como TNF-α y mayor daño tisular especialmente en hígado. A pesar de observarse un aumento en los niveles de GC y TGF-β, estos no lograron contrarrestar completamente la hiperinflamación. Asimismo, el tratamiento con dexametasona, un GC sintético, mostró un efecto protector limitado, lo que resalta el papel esencial de la IL-10 en la acción antiinflamatoria/protectora de los GC durante la endotoxemia, sugiriendo una posible interrelación entre ambos mediadores. En cuanto al fenómeno de tolerancia/IS, aunque se logró inducir tolerancia en ausencia de IL-10, esta fue poco robusta y limitada a desafíos de baja intensidad. Los rasgos característicos de la IS, como la reducción de la respuesta humoral y celular, linfopenia, neutrofilia y disminución de la capacidad de clearance, se acompañaron de una expansión de células mieloides a diversos compartimentos, que podría estar vinculado a respuestas inmunosupresoras; sin embargo, esto requiere estudios adicionales. Por otra parte, los ratones KO presentaron niveles elevados de GC que contribuyeron al mantenimiento y, en parte, al establecimiento de la tolerancia/IS. Estos hallazgos sugieren que, en ausencia de IL-10, los GC endógenos podrían desempeñar un papel clave en ambas fases del fenómeno. En conclusión, este trabajo demuestra que la IL-10 y los GC actúan de manera bidireccional, modulando tanto la fase inflamatoria como la antiinflamatoria. Estos hallazgos contribuyen a comprender la complejidad del shock y la tolerancia/IS inducidos por sepsis, y podrían orientar futuras estrategias terapéuticas inmunomoduladoras.Sepsis is one of the leading causes of death in ICUs. It is currently defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. This dysfunctional response involves simultaneous hyperinflammatory and anti-inflammatory/immunosuppressive responses that vary over time. Clinically, the early stages are characterized by a predominant hyperinflammatory response, which can lead to the development of septic shock, substantially increasing mortality. In the later stages, patients progress to a state of immunosuppression (IS), ultimately succumbing due to the inability to control the primary infection or the acquisition of secondary infections. Among the agents that may be involved in IS are anti-inflammatory cytokines such as IL-10, as well as steroid hormones such as glucocorticoids (GC). Recent studies have suggested that the accumulation of myeloid suppressor cells (MDSCs) in different organs could be an important component of this phenomenon. Furthermore, among the molecules that regulate MDSC accumulation and functionality, the involvement of both IL-10 and GCs has been described. Our work group has demonstrated the substantial role of GCs in suppressing humoral and cellular immune responses in an LPS-induced tolerance/IS model. Within this framework, the overall objective of this work was to extend the studies to other mediators that have been implicated as central factors in the onset of immune depression, such as IL-10. To this end, IL-10 knockout (KO) mice were used to develop experimental models. Our results demonstrated that IL-10 plays a critical role in regulating the early inflammatory response induced by endotoxins. The KO mice showed an exacerbated sensitivity to LPS, reflected in greater lethality, elevated levels of proinflammatory cytokines such as TNF-α, and greater tissue damage, especially in the liver. Despite an increase in GC and TGF-β levels, these failed to completely counteract the hyperinflammation. Likewise, dexamethasone treatment showed a limited protective effect, highlighting the essential role of IL-10 in the anti-inflammatory/protective action of GCs during endotoxemia, suggesting a possible interrelationship between both mediators. Regarding the tolerance/IS phenomenon, although tolerance was induced in the absence of IL-10, it was not robust and limited to low-intensity challenges. The characteristic features of IS, such as reduced humoral response, lymphopenia, neutrophilia, and decreased clearance capacity, were accompanied by an expansion of myeloid cells into various compartments, which could be linked to immunosuppressive responses; however, this requires further study. Furthermore, KO mice presented elevated levels of GCs that contributed to the maintenance and, in part, the establishment of tolerance/IS. Taken together, these findings suggest that, in the absence of IL-10, endogenous GCs could play a key role in both phases of the phenomenon. In conclusion, this work demonstrates that IL-10 and GCs act bidirectionally, modulating both the inflammatory and anti-inflammatory phases. These findings contribute to our understanding of the complexity of sepsis-induced shock and tolerance/IS and could guide future immunomodulatory therapeutic strategies.Fil: Todero, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesRearte, María Bárbara2025-09-25info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7820_Toderospainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/arreponame:Biblioteca Digital (UBA-FCEN)instname:Universidad Nacional de Buenos Aires. 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La sepsis es una de las principales causas de muerte en UCI, actualmente definida como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador a la infección. En esta respuesta disfuncional ocurren en simultáneo respuestas hiperinflamatorias y antiinflamatorias/inmunosupresoras que varían en el tiempo. El cuadro clínico del paciente en etapas tempranas se caracteriza por el predominio de una respuesta hiperinflamatoria la cual puede conducir al desarrollo de un shock séptico, aumentando sustancialmente la mortalidad. Mientras que en etapas tardías los pacientes progresan hacia un estado de inmunosupresión (IS), en donde finalmente sucumben por la imposibilidad de controlar la infección primaria o por la adquisición de infecciones secundarias. Entre los agentes que podrían estar involucrados en el fenómeno de IS se encuentran las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 así también hormonas esteroideas como los glucocorticoides (GC). Estudios recientes han sugerido que la acumulación de células mieloides supresoras (MDSC) en diferentes órganos, podría ser un componente importante de dicho fenómeno. Además, entre las moléculas que regulan la acumulación y funcionalidad de las MDSC, se ha descripto la participación tanto de la IL-10 como de los GC. Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado la participación sustancial de los GC en la depresión de la respuesta inmune humoral y celular en un modelo de tolerancia/IS inducido por LPS. En este marco referencial, el objetivo general de este trabajo fue extender los estudios a otros mediadores que han sido involucrados como factores centrales para la instalación de la depresión inmune, como es el caso de la IL-10. Para ello, se emplearon ratones knock- out de IL-10 (KO) para el desarrollo de los modelos experimentales. Nuestros resultados demostraron que la IL-10 cumple un papel crítico en la regulación de la respuesta inflamatoria temprana inducida por endotoxinas. Así, los ratones KO mostraron una sensibilidad exacerbada al LPS, reflejada en una mayor letalidad, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como TNF-α y mayor daño tisular especialmente en hígado. A pesar de observarse un aumento en los niveles de GC y TGF-β, estos no lograron contrarrestar completamente la hiperinflamación. Asimismo, el tratamiento con dexametasona, un GC sintético, mostró un efecto protector limitado, lo que resalta el papel esencial de la IL-10 en la acción antiinflamatoria/protectora de los GC durante la endotoxemia, sugiriendo una posible interrelación entre ambos mediadores. En cuanto al fenómeno de tolerancia/IS, aunque se logró inducir tolerancia en ausencia de IL-10, esta fue poco robusta y limitada a desafíos de baja intensidad. Los rasgos característicos de la IS, como la reducción de la respuesta humoral y celular, linfopenia, neutrofilia y disminución de la capacidad de clearance, se acompañaron de una expansión de células mieloides a diversos compartimentos, que podría estar vinculado a respuestas inmunosupresoras; sin embargo, esto requiere estudios adicionales. Por otra parte, los ratones KO presentaron niveles elevados de GC que contribuyeron al mantenimiento y, en parte, al establecimiento de la tolerancia/IS. Estos hallazgos sugieren que, en ausencia de IL-10, los GC endógenos podrían desempeñar un papel clave en ambas fases del fenómeno. En conclusión, este trabajo demuestra que la IL-10 y los GC actúan de manera bidireccional, modulando tanto la fase inflamatoria como la antiinflamatoria. Estos hallazgos contribuyen a comprender la complejidad del shock y la tolerancia/IS inducidos por sepsis, y podrían orientar futuras estrategias terapéuticas inmunomoduladoras. Sepsis is one of the leading causes of death in ICUs. It is currently defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. This dysfunctional response involves simultaneous hyperinflammatory and anti-inflammatory/immunosuppressive responses that vary over time. Clinically, the early stages are characterized by a predominant hyperinflammatory response, which can lead to the development of septic shock, substantially increasing mortality. In the later stages, patients progress to a state of immunosuppression (IS), ultimately succumbing due to the inability to control the primary infection or the acquisition of secondary infections. Among the agents that may be involved in IS are anti-inflammatory cytokines such as IL-10, as well as steroid hormones such as glucocorticoids (GC). Recent studies have suggested that the accumulation of myeloid suppressor cells (MDSCs) in different organs could be an important component of this phenomenon. Furthermore, among the molecules that regulate MDSC accumulation and functionality, the involvement of both IL-10 and GCs has been described. Our work group has demonstrated the substantial role of GCs in suppressing humoral and cellular immune responses in an LPS-induced tolerance/IS model. Within this framework, the overall objective of this work was to extend the studies to other mediators that have been implicated as central factors in the onset of immune depression, such as IL-10. To this end, IL-10 knockout (KO) mice were used to develop experimental models. Our results demonstrated that IL-10 plays a critical role in regulating the early inflammatory response induced by endotoxins. The KO mice showed an exacerbated sensitivity to LPS, reflected in greater lethality, elevated levels of proinflammatory cytokines such as TNF-α, and greater tissue damage, especially in the liver. Despite an increase in GC and TGF-β levels, these failed to completely counteract the hyperinflammation. Likewise, dexamethasone treatment showed a limited protective effect, highlighting the essential role of IL-10 in the anti-inflammatory/protective action of GCs during endotoxemia, suggesting a possible interrelationship between both mediators. Regarding the tolerance/IS phenomenon, although tolerance was induced in the absence of IL-10, it was not robust and limited to low-intensity challenges. The characteristic features of IS, such as reduced humoral response, lymphopenia, neutrophilia, and decreased clearance capacity, were accompanied by an expansion of myeloid cells into various compartments, which could be linked to immunosuppressive responses; however, this requires further study. Furthermore, KO mice presented elevated levels of GCs that contributed to the maintenance and, in part, the establishment of tolerance/IS. Taken together, these findings suggest that, in the absence of IL-10, endogenous GCs could play a key role in both phases of the phenomenon. In conclusion, this work demonstrates that IL-10 and GCs act bidirectionally, modulating both the inflammatory and anti-inflammatory phases. These findings contribute to our understanding of the complexity of sepsis-induced shock and tolerance/IS and could guide future immunomodulatory therapeutic strategies. Fil: Todero, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. |
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La sepsis es una de las principales causas de muerte en UCI, actualmente definida como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador a la infección. En esta respuesta disfuncional ocurren en simultáneo respuestas hiperinflamatorias y antiinflamatorias/inmunosupresoras que varían en el tiempo. El cuadro clínico del paciente en etapas tempranas se caracteriza por el predominio de una respuesta hiperinflamatoria la cual puede conducir al desarrollo de un shock séptico, aumentando sustancialmente la mortalidad. Mientras que en etapas tardías los pacientes progresan hacia un estado de inmunosupresión (IS), en donde finalmente sucumben por la imposibilidad de controlar la infección primaria o por la adquisición de infecciones secundarias. Entre los agentes que podrían estar involucrados en el fenómeno de IS se encuentran las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 así también hormonas esteroideas como los glucocorticoides (GC). Estudios recientes han sugerido que la acumulación de células mieloides supresoras (MDSC) en diferentes órganos, podría ser un componente importante de dicho fenómeno. Además, entre las moléculas que regulan la acumulación y funcionalidad de las MDSC, se ha descripto la participación tanto de la IL-10 como de los GC. Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado la participación sustancial de los GC en la depresión de la respuesta inmune humoral y celular en un modelo de tolerancia/IS inducido por LPS. En este marco referencial, el objetivo general de este trabajo fue extender los estudios a otros mediadores que han sido involucrados como factores centrales para la instalación de la depresión inmune, como es el caso de la IL-10. Para ello, se emplearon ratones knock- out de IL-10 (KO) para el desarrollo de los modelos experimentales. Nuestros resultados demostraron que la IL-10 cumple un papel crítico en la regulación de la respuesta inflamatoria temprana inducida por endotoxinas. Así, los ratones KO mostraron una sensibilidad exacerbada al LPS, reflejada en una mayor letalidad, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como TNF-α y mayor daño tisular especialmente en hígado. A pesar de observarse un aumento en los niveles de GC y TGF-β, estos no lograron contrarrestar completamente la hiperinflamación. Asimismo, el tratamiento con dexametasona, un GC sintético, mostró un efecto protector limitado, lo que resalta el papel esencial de la IL-10 en la acción antiinflamatoria/protectora de los GC durante la endotoxemia, sugiriendo una posible interrelación entre ambos mediadores. En cuanto al fenómeno de tolerancia/IS, aunque se logró inducir tolerancia en ausencia de IL-10, esta fue poco robusta y limitada a desafíos de baja intensidad. Los rasgos característicos de la IS, como la reducción de la respuesta humoral y celular, linfopenia, neutrofilia y disminución de la capacidad de clearance, se acompañaron de una expansión de células mieloides a diversos compartimentos, que podría estar vinculado a respuestas inmunosupresoras; sin embargo, esto requiere estudios adicionales. Por otra parte, los ratones KO presentaron niveles elevados de GC que contribuyeron al mantenimiento y, en parte, al establecimiento de la tolerancia/IS. Estos hallazgos sugieren que, en ausencia de IL-10, los GC endógenos podrían desempeñar un papel clave en ambas fases del fenómeno. En conclusión, este trabajo demuestra que la IL-10 y los GC actúan de manera bidireccional, modulando tanto la fase inflamatoria como la antiinflamatoria. Estos hallazgos contribuyen a comprender la complejidad del shock y la tolerancia/IS inducidos por sepsis, y podrían orientar futuras estrategias terapéuticas inmunomoduladoras. |
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