La glicosilación como punto de control funcional de células plasmáticas e IgA secretoria en la inflamación intestinal
- Autores
- Cutine, Anabela María
- Año de publicación
- 2021
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- tesis doctoral
- Estado
- versión publicada
- Colaborador/a o director/a de tesis
- Mariño, Karina Valeria
Toscano, Marta Alicia - Descripción
- Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), como la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, se caracterizan por una inflamación del tracto digestivo cuyo origen aún no es claro. En este sentido, a pesar del papel central de las células plasmáticas y la IgA secretoria (IgAS) en el mantenimiento de la tolerancia inmune en mucosas, la relevancia de su glicosilación en procesos de inflamación intestinal aún no ha sido explorada. Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue estudiar si la glicosilación de las células plasmáticas y de la IgAS podría estar alterada en las EII, y las consecuencias funcionales de estos cambios. Analizando datos de transcriptómica encontramos una desregulación en la maquinaria de N-glicosilación de células plasmáticas obtenidas de biopsias de pacientes con EII. A su vez, empleando el modelo de colitis crónica inducida por dextrano sulfato de sodio, encontramos una disminución en el ácido siálico unido en posición α(2,6) (α2,6sia) en las células plasmáticas productoras de IgA y en la IgAS. Investigamos las consecuencias de esta modificación empleando ratones deficientes en la enzima ST6Gal1, que adiciona α2,6sia en N-glicanos. Estos animales presentaron un estado basal de activación del sistema inmune asociado a mucosas en comparación con los animales wild type (WT), y demostramos que esto se debe al menos en parte a una microbiota proinflamatoria caracterizada por la presencia del género Helicobacter. Al inducir colitis experimental en animales WT y St6gal1-/- de microbiota normalizada encontramos que estos últimos muestran un infiltrado colónico proinflamatorio, caracterizado por mayor proporción de células del linaje mieloide. En este sentido, encontramos que linfocitos B St6gal1-/- son menos capaces que los WT para controlar la inflamación en ratones Rag2-/- sometidos al modelo de colitis por transferencia de linfocitos T. Luego de descartar posibles mecanismos que mediaran esta capacidad disminuida (migración de linfocitos B WT y St6gal1-/- hacia distintos órganos, capacidad supresora sobre linfocitos T, diferenciación a célula plasmática), decidimos focalizarnos en la funcionalidad de IgAS desialilada (dIgAS). La remoción total del ácido siálico en IgAS humana generó un aumento significativo en su unión a bacterias fecales y a monocitos humanos activados con LPS. Notablemente, la unión de dIgAS potencia el perfil proinflamatorio de monocitos estimulados con LPS, aumentando la expresión de HLA-DR e IL-1β. La unión de dIgAS fue inhibida por EGTA y el oligosacárido Lewis X, sugiriendo que el reconocimiento podría estar mediado o asistido por una lectina de tipo C. Mediante un enfoque glicoinmunológico, las evidencias obtenidas en este trabajo nos permiten postular un nuevo circuito potencialmente relevante para las EII, mediante el cual la inflamación intestinal promovería cambios transcripcionales en las células plasmáticas, que provocan una disminución de α2,6sia en IgAS. En tanto, la IgAS desialilada resultante promueve la colitis mediante una nueva actividad proinflamatoria al unir bacterias fecales y potenciar la actividad de monocitos. En este sentido, nuestros datos aportan a la construcción de un nuevo paradigma en el que la glicosilación aberrante modula la actividad de IgAS.
Inflammatory bowel diseases (IBD), such as Crohn's disease and ulcerative colitis, are characterized by inflammation of the digestive tract, though its etiology is still unclear. Recently it has been demonstrated that aberrant glycosylation of serum IgG correlates with clinical parameters of IBD. In this regard, it has been shown that glycosylation, and in particular sialylation, are key factors to the function of B lymphocytes, plasma cells and IgG. However, despite the central role of plasma cells and secretory IgA (SIgA) in the maintenance of mucosal immune tolerance, the relevance of their glycosylation in inflammatory processes has not been explored yet. Thus, the aim of this work was to study if the glycosylation profile of plasma cells and SIgA could be altered in IBD, and the potential functional consequences of these changes. Transcriptomic analysis on plasma cells from biopsies of IBD patients showed altered expression of genes related to the N-glycosylation machinery. Dextran sodium sulphate-induced colitis showed decreased α(2,6) sialylation (α2,6sia) specifically on IgA producing plasma cells and SIgA in vivo. We investigated the consequences of this alteration employing mice deficient in ST6Gal1, the enzyme that adds α2,6sia to N-glycans. These animals exhibited a basal state of activation of the gut associated immune system in comparison to wild type (WT) mice, and we demonstrated that this is in part due to a more proinflammatory microbiota, characterized by the expansion of the Helicobacter genus. Induction of colitis in WT and St6gal1-/- littermate mice with standardized microbiota led to a more proinflammatory colonic infiltrate, characterized by a larger proportion of myeloid cells. Accordingly, we found that St6gal1-/- B cells are impaired in their ability to ameliorate inflammation in Rag2-/- mice coursing T cell-induced colitis. After discarding potential mechanisms mediating this reduced immunomodulatory activity, such as migratory capacity of WT and St6gal1-/- B cells, suppressor ability over T cells and differentiation into plasma cells, we decided to focus on SIgA. Removal of sialic acid on SIgA rendered higher binding to fecal bacteria and human monocytes activated with LPS. Notably, binding of desialylated SIgA potentiates the proinflammatory profile of LPS-stimulated monocytes, upregulating HLA-DR and IL-1β. Moreover, binding of desialylated SIgA was inhibited by EGTA and Lewis X, suggesting that these interactions are mediated and/or assisted by a C-type lectin. Through a glycoimmunological approach, the evidence provided here allows us to postulate a novel immune circuit potentially relevant to IBD, where gut inflammation may promote transcriptional changes in plasma cells resulting in decreased α2,6sia on SIgA. In turn, desialylated SIgA promotes colitis through a newly gained proinflammatory activity, binding fecal bacteria and potentiating the activity of monocytes. This work contributes to the construction of a new paradigm where aberrant glycosylation modulates the activity of SIgA.
Fil: Cutine, Anabela María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. - Materia
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- Condiciones de uso
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Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue estudiar si la glicosilación de las células plasmáticas y de la IgAS podría estar alterada en las EII, y las consecuencias funcionales de estos cambios. Analizando datos de transcriptómica encontramos una desregulación en la maquinaria de N-glicosilación de células plasmáticas obtenidas de biopsias de pacientes con EII. A su vez, empleando el modelo de colitis crónica inducida por dextrano sulfato de sodio, encontramos una disminución en el ácido siálico unido en posición α(2,6) (α2,6sia) en las células plasmáticas productoras de IgA y en la IgAS. Investigamos las consecuencias de esta modificación empleando ratones deficientes en la enzima ST6Gal1, que adiciona α2,6sia en N-glicanos. 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Mediante un enfoque glicoinmunológico, las evidencias obtenidas en este trabajo nos permiten postular un nuevo circuito potencialmente relevante para las EII, mediante el cual la inflamación intestinal promovería cambios transcripcionales en las células plasmáticas, que provocan una disminución de α2,6sia en IgAS. En tanto, la IgAS desialilada resultante promueve la colitis mediante una nueva actividad proinflamatoria al unir bacterias fecales y potenciar la actividad de monocitos. En este sentido, nuestros datos aportan a la construcción de un nuevo paradigma en el que la glicosilación aberrante modula la actividad de IgAS.Inflammatory bowel diseases (IBD), such as Crohn's disease and ulcerative colitis, are characterized by inflammation of the digestive tract, though its etiology is still unclear. Recently it has been demonstrated that aberrant glycosylation of serum IgG correlates with clinical parameters of IBD. 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Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), como la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, se caracterizan por una inflamación del tracto digestivo cuyo origen aún no es claro. En este sentido, a pesar del papel central de las células plasmáticas y la IgA secretoria (IgAS) en el mantenimiento de la tolerancia inmune en mucosas, la relevancia de su glicosilación en procesos de inflamación intestinal aún no ha sido explorada. Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue estudiar si la glicosilación de las células plasmáticas y de la IgAS podría estar alterada en las EII, y las consecuencias funcionales de estos cambios. Analizando datos de transcriptómica encontramos una desregulación en la maquinaria de N-glicosilación de células plasmáticas obtenidas de biopsias de pacientes con EII. A su vez, empleando el modelo de colitis crónica inducida por dextrano sulfato de sodio, encontramos una disminución en el ácido siálico unido en posición α(2,6) (α2,6sia) en las células plasmáticas productoras de IgA y en la IgAS. Investigamos las consecuencias de esta modificación empleando ratones deficientes en la enzima ST6Gal1, que adiciona α2,6sia en N-glicanos. Estos animales presentaron un estado basal de activación del sistema inmune asociado a mucosas en comparación con los animales wild type (WT), y demostramos que esto se debe al menos en parte a una microbiota proinflamatoria caracterizada por la presencia del género Helicobacter. Al inducir colitis experimental en animales WT y St6gal1-/- de microbiota normalizada encontramos que estos últimos muestran un infiltrado colónico proinflamatorio, caracterizado por mayor proporción de células del linaje mieloide. En este sentido, encontramos que linfocitos B St6gal1-/- son menos capaces que los WT para controlar la inflamación en ratones Rag2-/- sometidos al modelo de colitis por transferencia de linfocitos T. Luego de descartar posibles mecanismos que mediaran esta capacidad disminuida (migración de linfocitos B WT y St6gal1-/- hacia distintos órganos, capacidad supresora sobre linfocitos T, diferenciación a célula plasmática), decidimos focalizarnos en la funcionalidad de IgAS desialilada (dIgAS). La remoción total del ácido siálico en IgAS humana generó un aumento significativo en su unión a bacterias fecales y a monocitos humanos activados con LPS. Notablemente, la unión de dIgAS potencia el perfil proinflamatorio de monocitos estimulados con LPS, aumentando la expresión de HLA-DR e IL-1β. La unión de dIgAS fue inhibida por EGTA y el oligosacárido Lewis X, sugiriendo que el reconocimiento podría estar mediado o asistido por una lectina de tipo C. Mediante un enfoque glicoinmunológico, las evidencias obtenidas en este trabajo nos permiten postular un nuevo circuito potencialmente relevante para las EII, mediante el cual la inflamación intestinal promovería cambios transcripcionales en las células plasmáticas, que provocan una disminución de α2,6sia en IgAS. En tanto, la IgAS desialilada resultante promueve la colitis mediante una nueva actividad proinflamatoria al unir bacterias fecales y potenciar la actividad de monocitos. En este sentido, nuestros datos aportan a la construcción de un nuevo paradigma en el que la glicosilación aberrante modula la actividad de IgAS. Inflammatory bowel diseases (IBD), such as Crohn's disease and ulcerative colitis, are characterized by inflammation of the digestive tract, though its etiology is still unclear. Recently it has been demonstrated that aberrant glycosylation of serum IgG correlates with clinical parameters of IBD. In this regard, it has been shown that glycosylation, and in particular sialylation, are key factors to the function of B lymphocytes, plasma cells and IgG. However, despite the central role of plasma cells and secretory IgA (SIgA) in the maintenance of mucosal immune tolerance, the relevance of their glycosylation in inflammatory processes has not been explored yet. Thus, the aim of this work was to study if the glycosylation profile of plasma cells and SIgA could be altered in IBD, and the potential functional consequences of these changes. Transcriptomic analysis on plasma cells from biopsies of IBD patients showed altered expression of genes related to the N-glycosylation machinery. Dextran sodium sulphate-induced colitis showed decreased α(2,6) sialylation (α2,6sia) specifically on IgA producing plasma cells and SIgA in vivo. We investigated the consequences of this alteration employing mice deficient in ST6Gal1, the enzyme that adds α2,6sia to N-glycans. These animals exhibited a basal state of activation of the gut associated immune system in comparison to wild type (WT) mice, and we demonstrated that this is in part due to a more proinflammatory microbiota, characterized by the expansion of the Helicobacter genus. Induction of colitis in WT and St6gal1-/- littermate mice with standardized microbiota led to a more proinflammatory colonic infiltrate, characterized by a larger proportion of myeloid cells. Accordingly, we found that St6gal1-/- B cells are impaired in their ability to ameliorate inflammation in Rag2-/- mice coursing T cell-induced colitis. After discarding potential mechanisms mediating this reduced immunomodulatory activity, such as migratory capacity of WT and St6gal1-/- B cells, suppressor ability over T cells and differentiation into plasma cells, we decided to focus on SIgA. Removal of sialic acid on SIgA rendered higher binding to fecal bacteria and human monocytes activated with LPS. Notably, binding of desialylated SIgA potentiates the proinflammatory profile of LPS-stimulated monocytes, upregulating HLA-DR and IL-1β. Moreover, binding of desialylated SIgA was inhibited by EGTA and Lewis X, suggesting that these interactions are mediated and/or assisted by a C-type lectin. Through a glycoimmunological approach, the evidence provided here allows us to postulate a novel immune circuit potentially relevant to IBD, where gut inflammation may promote transcriptional changes in plasma cells resulting in decreased α2,6sia on SIgA. In turn, desialylated SIgA promotes colitis through a newly gained proinflammatory activity, binding fecal bacteria and potentiating the activity of monocytes. This work contributes to the construction of a new paradigm where aberrant glycosylation modulates the activity of SIgA. Fil: Cutine, Anabela María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. |
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Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), como la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, se caracterizan por una inflamación del tracto digestivo cuyo origen aún no es claro. En este sentido, a pesar del papel central de las células plasmáticas y la IgA secretoria (IgAS) en el mantenimiento de la tolerancia inmune en mucosas, la relevancia de su glicosilación en procesos de inflamación intestinal aún no ha sido explorada. Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue estudiar si la glicosilación de las células plasmáticas y de la IgAS podría estar alterada en las EII, y las consecuencias funcionales de estos cambios. Analizando datos de transcriptómica encontramos una desregulación en la maquinaria de N-glicosilación de células plasmáticas obtenidas de biopsias de pacientes con EII. A su vez, empleando el modelo de colitis crónica inducida por dextrano sulfato de sodio, encontramos una disminución en el ácido siálico unido en posición α(2,6) (α2,6sia) en las células plasmáticas productoras de IgA y en la IgAS. Investigamos las consecuencias de esta modificación empleando ratones deficientes en la enzima ST6Gal1, que adiciona α2,6sia en N-glicanos. Estos animales presentaron un estado basal de activación del sistema inmune asociado a mucosas en comparación con los animales wild type (WT), y demostramos que esto se debe al menos en parte a una microbiota proinflamatoria caracterizada por la presencia del género Helicobacter. Al inducir colitis experimental en animales WT y St6gal1-/- de microbiota normalizada encontramos que estos últimos muestran un infiltrado colónico proinflamatorio, caracterizado por mayor proporción de células del linaje mieloide. En este sentido, encontramos que linfocitos B St6gal1-/- son menos capaces que los WT para controlar la inflamación en ratones Rag2-/- sometidos al modelo de colitis por transferencia de linfocitos T. Luego de descartar posibles mecanismos que mediaran esta capacidad disminuida (migración de linfocitos B WT y St6gal1-/- hacia distintos órganos, capacidad supresora sobre linfocitos T, diferenciación a célula plasmática), decidimos focalizarnos en la funcionalidad de IgAS desialilada (dIgAS). La remoción total del ácido siálico en IgAS humana generó un aumento significativo en su unión a bacterias fecales y a monocitos humanos activados con LPS. Notablemente, la unión de dIgAS potencia el perfil proinflamatorio de monocitos estimulados con LPS, aumentando la expresión de HLA-DR e IL-1β. La unión de dIgAS fue inhibida por EGTA y el oligosacárido Lewis X, sugiriendo que el reconocimiento podría estar mediado o asistido por una lectina de tipo C. Mediante un enfoque glicoinmunológico, las evidencias obtenidas en este trabajo nos permiten postular un nuevo circuito potencialmente relevante para las EII, mediante el cual la inflamación intestinal promovería cambios transcripcionales en las células plasmáticas, que provocan una disminución de α2,6sia en IgAS. En tanto, la IgAS desialilada resultante promueve la colitis mediante una nueva actividad proinflamatoria al unir bacterias fecales y potenciar la actividad de monocitos. En este sentido, nuestros datos aportan a la construcción de un nuevo paradigma en el que la glicosilación aberrante modula la actividad de IgAS. |
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