Caracterización inmunopatológica de fetos bovinos naturalmente abortados debido a los principales agentes infecciosos

Autores: Sosa, Emiliano
Año de publicación: 2026
Idioma: español castellano
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado: versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis: Moore, Dadín Prando
Cantón, Germán José
Descripción: Bovine abortion is a leading cause of reproductive and economic losses in Argentina's beef and dairy systems, yet a substantial proportion of cases remain without a defined etiology despite diagnostic advances. Therefore, it is essential to have alternatives to improve the identification of the causes of abortions. This thesis aimed to comprehensively characterize the macroscopic, microscopic, and immunopathological findings in naturally aborted bovine fetuses associated with the most frequent causes of infectious abortion in Argentina?Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus, and bovine viral diarrhea virus?and to assess immune cell markers and gene expression profiles as complementary tools to enhance diagnostic interpretation.\nThe study evaluated 1,246 fetuses submitted to INTA Balcarce Specialized Veterinary Diagnostic Service (1995-2024), of which 304 met criteria for detailed pathological characterization. Inflammatory lesions compatible with infection were present in 81.3% of fetuses, and a specific etiologic agent was identified in 39.4%. N. caninum and C. fetus were the most frequent pathogens, followed by Leptospira spp., B. abortus, and bovine viral diarrhea virus. Macroscopic patterns showed agent-specific features: jaundice in abortions due to Leptospira spp., fibrinous serositis in C. fetus-fetuses, hepatomegaly in B. abortus-aborted fetuses, mummification in N. caninum-abortions, and malformations with bovine viral diarrhea virus-infections. Histologically, N. caninum exhibited marked tropism for neural and cardiac tissues (nonsuppurative necrotizing encephalitis, epicarditis, myocarditis); C. fetus and B. abortus predominantly affected lung and liver (bronchopneumonia, portal hepatitis); Leptospira spp. produced interstitial nephritis and portal hepatitis; bovine viral diarrhea virus caused mild, nonspecific multisystemic lesions. Lesion severity varied with gestational age: N. caninum induced more severe CNS and cardiac inflammation at mid-gestation, while C. fetus caused more severe hepatic lesions in the same period.\nA three-year subset (n = 32) underwent detailed immunopathology studies including immunohistochemistry (IHC) for CD3+ (T cells), CD79a+ (B cells), and CD68+ (macrophages); cytokine expression (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?); and haptoglobin levels. C. fetus elicited the highest overall immunolabeling, with increased CD3+ and CD68+ cells in lung and liver and elevated CD79a+ cells in spleen, indicating mixed T-cell, macrophage, and B-cell recruitment. N. caninum showed predominant CD3+/CD68+ cells infiltration in the heart, consistent with cardiac tropism. B. abortus displayed concurrent CD3+ and CD79a+ cells increase, especially in spleen and lung. In contrast, bovine viral diarrhea virus showed a marked reduction of splenic CD79a+ cells, aligning with its immunosuppressive profile, yet with increased renal CD79a+ cells. Multivariate (PCA) analyses indicated that IHC patterns can discriminate among agents and project probable infectious etiology (PIE) fetuses toward a presumptive compatible cluster of agents. Cytokine profiling revealed significant upregulation of IFN-? and IL-8 in mid-gestation abortions due to intracellular agents (N. caninum, B. abortus and bovine viral diarrhea virus), followed by significant downregulation at late gestation, highlighting age-dependent immune shifts. IFN-? expression was significantly reduced in PIE fetuses. Although mid-gestation fetuses aborted due to intracellular agents showed differences in haptoglobin versus controls, overall concentrations remained low probably demonstrating its limited biological relevance.\nCollectively, integrating lesion patterns, immunophenotyping, and immune expression profiles improved the characterization of infectious abortions and may help to reduce undiagnosed cases, providing actionable tools for prevention and control strategies tailored to Argentina's production systems.
Fil: Sosa, Emiliano. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Buenos Aires, Argentina
El aborto bovino constituye una de las principales causas de pérdidas reproductivas y económicas en los sistemas de producción de carne y leche en Argentina. A pesar de los avances diagnósticos, una proporción importante de los casos permanece sin etiología definida, por lo que es imprescindible tener alternativas para mejorar la identificación de las causas de abortos. En este contexto, la presente tesis tuvo como objetivo caracterizar integralmente los hallazgos macroscópicos, microscópicos e inmunopatológicos de fetos bovinos naturalmente abortados por los principales agentes infecciosos identificados en el país: Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus y el virus de la Diarrea Viral Bovina (vDVB), empleando además marcadores celulares y perfiles de expresión génica como herramientas complementarias para mejorar la interpretación diagnóstica.\nEl estudio se basó en el análisis de 1.246 fetos remitidos al Servicio de Diagnóstico Veterinario Especializado (SDVE) del INTA Balcarce entre 1995 y 2024. De ellos, 304 cumplieron los criterios para una caracterización patológica detallada. El 81,3% de los fetos presentó lesiones inflamatorias compatibles con infección, y en el 39,4% se identificó un agente etiológico específico. N. caninum y C. fetus fueron los patógenos más frecuentes, seguidos por Leptospira spp., B. abortus y vDVB.\nLos hallazgos macroscópicos evidenciaron patrones diferenciales: ictericia en fetos abortados por Leptospira spp., serositis fibrinosa en C. fetus, hepatomegalia en B. abortus, momificación en N. caninum y malformaciones en vDVB. A nivel microscópico, cada agente mostró afinidades órgano- específicas. N. caninum presentó marcado tropismo por el tejido nervioso y cardíaco, con encefalitis necrotizante no supurativa, epicarditis y miocarditis como los hallazgos morfológicos más frecuentes; C. fetus y B. abortus afectaron principalmente pulmón e hígado, con presencia de bronconeumonías y hepatitis portales; Leptospira spp. se caracterizó por ocasionar nefritis intersticial y hepatitis portal; mientras que vDVB generó lesiones leves e inespecíficas en múltiples tejidos. La severidad de las lesiones también varió según la edad fetal: N. caninum produjo una inflamación más severa del sistema nervioso central y del corazón en los fetos de mitad de gestación, mientras que C. fetus ocasionó lesiones hepáticas más graves durante ese mismo período, en comparación con fetos abortados por estos agentes en el último tercio-específicas.\nDurante un periodo de tres años, se seleccionaron 32 fetos correspondiendo a 11 fetos abortados por N. caninum, 4 fetos por C. fetus, 3 fetos por B. abortus, 3 fetos por vDVB, y 11 fetos con probable etiología infecciosa (PEI). Estos fetos fueron destinados a un análisis inmunopatológico detallado implementando inmunohistoquímica (IHQ) para distintos fenotipos celulares, expresión de citoquinas pro y antiinflamatorias, y niveles de haptoglobina. La IHQ permitió caracterizar infiltrados de linfocitos T (CD3+), linfocitos B (CD79a+) y macrófagos (CD68+). C. fetus indujo la mayor inmunomarcación global, con altos niveles de células CD3+ y CD68+ en pulmón e hígado y mayor presencia de células CD79a+ en bazo, reflejando un reclutamiento mixto de células T, macrófagos y células B. N. caninum mostró predominio de células CD3+ y CD68+ en corazón, en concordancia con el tropismo cardíaco del protozoo. B. abortus presentó un incremento simultáneo de poblaciones CD3+ y CD79a+, especialmente en bazo y pulmón. En contraste, vDVB exhibió marcada reducción de células CD79a+ en bazo, consistente con el efecto inmunosupresor de este virus. No obstante, evidenció un aumento de células CD79a+ en riñón. Los análisis multivariados (PCA) demostraron que estos patrones de inmunomarcación permitirían discriminar agentes e inferir una etiología en fetos que presentaron lesiones inflamatorias y que eran considerados con probable etiología infecciosa hacia agrupamientos compatibles con patologías específicas. La expresión de citoquinas (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?) en bazo y la concentración de haptoglobina en fluidos fetales, fueron evaluadas comparando los fetos abortados por las principales etiologías infecciosas intracelulares (N. caninum, B. abortus y vDVB) con dos grupos de referencia: fetos control negativo y fetos con PEI. Los abortos ocasionados por agentes intracelulares en gestación media mostraron regulación positiva significativa de (IFN-? e IL-8, mientras que, en los abortados en gestación tardía, se observó una regulación negativa significativa de estas citoquinas proinflamatorias, reflejando cambios inmunológicos dependientes de la edad fetal. En fetos con probable etiología infecciosa, la expresión de IFN-? se encontró significativamente reducida. Aunque se observaron diferencias en los niveles de haptoglobina en fetos de mitad de gestación abortados por la acción de agentes intracelulares en comparación con los controles, la concentración general se mantuvo baja lo que puede tener una relevancia biológica limitada.\nEn conjunto, los resultados demuestran que la integración de hallazgos patológicos, inmunofenotípicos y perfiles de expresión inmune permite una caracterización más precisa de los abortos infecciosos y podrían ayudar a inferir posibles causas y de esta manera contribuir a reducir la proporción de casos sin diagnóstico, ofreciendo herramientas valiosas para el diseño de estrategias de prevención y control adaptadas a la realidad productiva argentina.
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Veterinarias
Materia: Aborto Bovino
Diagnóstico Veterinario
Etología Infecciosa
Inmunopatología
Neospora caninum
Campylobacter fetus
Leptospira spp.
Brucella abortus
Virus de la Diarrea Viral Bovina
Bovine Abortion
Veterinary Diagnostics
Infectious Ethology
Immunopathology
Neospora caninum
Campylobacter fetus
Leptospira spp.
Brucella abortus
Bovine Viral Diarrhea Virus
Aborto
Bovino
Inmunolgía
Inmunopatología
Enfermedades Infecciosas
Ciencias Veterinarias
Nivel de accesibilidad: acceso abierto
Condiciones de uso: https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/2.5/ar/
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Institución: Universidad de Buenos Aires
OAI Identificador: oai:RDI UBA:avaposgra:HWA_8103

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This thesis aimed to comprehensively characterize the macroscopic, microscopic, and immunopathological findings in naturally aborted bovine fetuses associated with the most frequent causes of infectious abortion in Argentina?Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus, and bovine viral diarrhea virus?and to assess immune cell markers and gene expression profiles as complementary tools to enhance diagnostic interpretation.\nThe study evaluated 1,246 fetuses submitted to INTA Balcarce Specialized Veterinary Diagnostic Service (1995-2024), of which 304 met criteria for detailed pathological characterization. Inflammatory lesions compatible with infection were present in 81.3% of fetuses, and a specific etiologic agent was identified in 39.4%. N. caninum and C. fetus were the most frequent pathogens, followed by Leptospira spp., B. abortus, and bovine viral diarrhea virus. Macroscopic patterns showed agent-specific features: jaundice in abortions due to Leptospira spp., fibrinous serositis in C. fetus-fetuses, hepatomegaly in B. abortus-aborted fetuses, mummification in N. caninum-abortions, and malformations with bovine viral diarrhea virus-infections. Histologically, N. caninum exhibited marked tropism for neural and cardiac tissues (nonsuppurative necrotizing encephalitis, epicarditis, myocarditis); C. fetus and B. abortus predominantly affected lung and liver (bronchopneumonia, portal hepatitis); Leptospira spp. produced interstitial nephritis and portal hepatitis; bovine viral diarrhea virus caused mild, nonspecific multisystemic lesions. Lesion severity varied with gestational age: N. caninum induced more severe CNS and cardiac inflammation at mid-gestation, while C. fetus caused more severe hepatic lesions in the same period.\nA three-year subset (n = 32) underwent detailed immunopathology studies including immunohistochemistry (IHC) for CD3+ (T cells), CD79a+ (B cells), and CD68+ (macrophages); cytokine expression (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?); and haptoglobin levels. C. fetus elicited the highest overall immunolabeling, with increased CD3+ and CD68+ cells in lung and liver and elevated CD79a+ cells in spleen, indicating mixed T-cell, macrophage, and B-cell recruitment. N. caninum showed predominant CD3+/CD68+ cells infiltration in the heart, consistent with cardiac tropism. B. abortus displayed concurrent CD3+ and CD79a+ cells increase, especially in spleen and lung. In contrast, bovine viral diarrhea virus showed a marked reduction of splenic CD79a+ cells, aligning with its immunosuppressive profile, yet with increased renal CD79a+ cells. Multivariate (PCA) analyses indicated that IHC patterns can discriminate among agents and project probable infectious etiology (PIE) fetuses toward a presumptive compatible cluster of agents. Cytokine profiling revealed significant upregulation of IFN-? and IL-8 in mid-gestation abortions due to intracellular agents (N. caninum, B. abortus and bovine viral diarrhea virus), followed by significant downregulation at late gestation, highlighting age-dependent immune shifts. IFN-? expression was significantly reduced in PIE fetuses. Although mid-gestation fetuses aborted due to intracellular agents showed differences in haptoglobin versus controls, overall concentrations remained low probably demonstrating its limited biological relevance.\nCollectively, integrating lesion patterns, immunophenotyping, and immune expression profiles improved the characterization of infectious abortions and may help to reduce undiagnosed cases, providing actionable tools for prevention and control strategies tailored to Argentina's production systems.Fil: Sosa, Emiliano. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Buenos Aires, ArgentinaEl aborto bovino constituye una de las principales causas de pérdidas reproductivas y económicas en los sistemas de producción de carne y leche en Argentina. A pesar de los avances diagnósticos, una proporción importante de los casos permanece sin etiología definida, por lo que es imprescindible tener alternativas para mejorar la identificación de las causas de abortos. En este contexto, la presente tesis tuvo como objetivo caracterizar integralmente los hallazgos macroscópicos, microscópicos e inmunopatológicos de fetos bovinos naturalmente abortados por los principales agentes infecciosos identificados en el país: Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus y el virus de la Diarrea Viral Bovina (vDVB), empleando además marcadores celulares y perfiles de expresión génica como herramientas complementarias para mejorar la interpretación diagnóstica.\nEl estudio se basó en el análisis de 1.246 fetos remitidos al Servicio de Diagnóstico Veterinario Especializado (SDVE) del INTA Balcarce entre 1995 y 2024. De ellos, 304 cumplieron los criterios para una caracterización patológica detallada. El 81,3% de los fetos presentó lesiones inflamatorias compatibles con infección, y en el 39,4% se identificó un agente etiológico específico. N. caninum y C. fetus fueron los patógenos más frecuentes, seguidos por Leptospira spp., B. abortus y vDVB.\nLos hallazgos macroscópicos evidenciaron patrones diferenciales: ictericia en fetos abortados por Leptospira spp., serositis fibrinosa en C. fetus, hepatomegalia en B. abortus, momificación en N. caninum y malformaciones en vDVB. A nivel microscópico, cada agente mostró afinidades órgano- específicas. N. caninum presentó marcado tropismo por el tejido nervioso y cardíaco, con encefalitis necrotizante no supurativa, epicarditis y miocarditis como los hallazgos morfológicos más frecuentes; C. fetus y B. abortus afectaron principalmente pulmón e hígado, con presencia de bronconeumonías y hepatitis portales; Leptospira spp. se caracterizó por ocasionar nefritis intersticial y hepatitis portal; mientras que vDVB generó lesiones leves e inespecíficas en múltiples tejidos. La severidad de las lesiones también varió según la edad fetal: N. caninum produjo una inflamación más severa del sistema nervioso central y del corazón en los fetos de mitad de gestación, mientras que C. fetus ocasionó lesiones hepáticas más graves durante ese mismo período, en comparación con fetos abortados por estos agentes en el último tercio-específicas.\nDurante un periodo de tres años, se seleccionaron 32 fetos correspondiendo a 11 fetos abortados por N. caninum, 4 fetos por C. fetus, 3 fetos por B. abortus, 3 fetos por vDVB, y 11 fetos con probable etiología infecciosa (PEI). Estos fetos fueron destinados a un análisis inmunopatológico detallado implementando inmunohistoquímica (IHQ) para distintos fenotipos celulares, expresión de citoquinas pro y antiinflamatorias, y niveles de haptoglobina. La IHQ permitió caracterizar infiltrados de linfocitos T (CD3+), linfocitos B (CD79a+) y macrófagos (CD68+). C. fetus indujo la mayor inmunomarcación global, con altos niveles de células CD3+ y CD68+ en pulmón e hígado y mayor presencia de células CD79a+ en bazo, reflejando un reclutamiento mixto de células T, macrófagos y células B. N. caninum mostró predominio de células CD3+ y CD68+ en corazón, en concordancia con el tropismo cardíaco del protozoo. B. abortus presentó un incremento simultáneo de poblaciones CD3+ y CD79a+, especialmente en bazo y pulmón. En contraste, vDVB exhibió marcada reducción de células CD79a+ en bazo, consistente con el efecto inmunosupresor de este virus. No obstante, evidenció un aumento de células CD79a+ en riñón. Los análisis multivariados (PCA) demostraron que estos patrones de inmunomarcación permitirían discriminar agentes e inferir una etiología en fetos que presentaron lesiones inflamatorias y que eran considerados con probable etiología infecciosa hacia agrupamientos compatibles con patologías específicas. La expresión de citoquinas (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?) en bazo y la concentración de haptoglobina en fluidos fetales, fueron evaluadas comparando los fetos abortados por las principales etiologías infecciosas intracelulares (N. caninum, B. abortus y vDVB) con dos grupos de referencia: fetos control negativo y fetos con PEI. Los abortos ocasionados por agentes intracelulares en gestación media mostraron regulación positiva significativa de (IFN-? e IL-8, mientras que, en los abortados en gestación tardía, se observó una regulación negativa significativa de estas citoquinas proinflamatorias, reflejando cambios inmunológicos dependientes de la edad fetal. En fetos con probable etiología infecciosa, la expresión de IFN-? se encontró significativamente reducida. Aunque se observaron diferencias en los niveles de haptoglobina en fetos de mitad de gestación abortados por la acción de agentes intracelulares en comparación con los controles, la concentración general se mantuvo baja lo que puede tener una relevancia biológica limitada.\nEn conjunto, los resultados demuestran que la integración de hallazgos patológicos, inmunofenotípicos y perfiles de expresión inmune permite una caracterización más precisa de los abortos infecciosos y podrían ayudar a inferir posibles causas y de esta manera contribuir a reducir la proporción de casos sin diagnóstico, ofreciendo herramientas valiosas para el diseño de estrategias de prevención y control adaptadas a la realidad productiva argentina.Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias VeterinariasUniversidad de Buenos Aires. 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Inflammatory lesions compatible with infection were present in 81.3% of fetuses, and a specific etiologic agent was identified in 39.4%. N. caninum and C. fetus were the most frequent pathogens, followed by Leptospira spp., B. abortus, and bovine viral diarrhea virus. Macroscopic patterns showed agent-specific features: jaundice in abortions due to Leptospira spp., fibrinous serositis in C. fetus-fetuses, hepatomegaly in B. abortus-aborted fetuses, mummification in N. caninum-abortions, and malformations with bovine viral diarrhea virus-infections. Histologically, N. caninum exhibited marked tropism for neural and cardiac tissues (nonsuppurative necrotizing encephalitis, epicarditis, myocarditis); C. fetus and B. abortus predominantly affected lung and liver (bronchopneumonia, portal hepatitis); Leptospira spp. produced interstitial nephritis and portal hepatitis; bovine viral diarrhea virus caused mild, nonspecific multisystemic lesions. Lesion severity varied with gestational age: N. caninum induced more severe CNS and cardiac inflammation at mid-gestation, while C. fetus caused more severe hepatic lesions in the same period.\nA three-year subset (n = 32) underwent detailed immunopathology studies including immunohistochemistry (IHC) for CD3+ (T cells), CD79a+ (B cells), and CD68+ (macrophages); cytokine expression (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?); and haptoglobin levels. C. fetus elicited the highest overall immunolabeling, with increased CD3+ and CD68+ cells in lung and liver and elevated CD79a+ cells in spleen, indicating mixed T-cell, macrophage, and B-cell recruitment. N. caninum showed predominant CD3+/CD68+ cells infiltration in the heart, consistent with cardiac tropism. B. abortus displayed concurrent CD3+ and CD79a+ cells increase, especially in spleen and lung. In contrast, bovine viral diarrhea virus showed a marked reduction of splenic CD79a+ cells, aligning with its immunosuppressive profile, yet with increased renal CD79a+ cells. Multivariate (PCA) analyses indicated that IHC patterns can discriminate among agents and project probable infectious etiology (PIE) fetuses toward a presumptive compatible cluster of agents. Cytokine profiling revealed significant upregulation of IFN-? and IL-8 in mid-gestation abortions due to intracellular agents (N. caninum, B. abortus and bovine viral diarrhea virus), followed by significant downregulation at late gestation, highlighting age-dependent immune shifts. IFN-? expression was significantly reduced in PIE fetuses. Although mid-gestation fetuses aborted due to intracellular agents showed differences in haptoglobin versus controls, overall concentrations remained low probably demonstrating its limited biological relevance.\nCollectively, integrating lesion patterns, immunophenotyping, and immune expression profiles improved the characterization of infectious abortions and may help to reduce undiagnosed cases, providing actionable tools for prevention and control strategies tailored to Argentina's production systems. Fil: Sosa, Emiliano. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Buenos Aires, Argentina El aborto bovino constituye una de las principales causas de pérdidas reproductivas y económicas en los sistemas de producción de carne y leche en Argentina. A pesar de los avances diagnósticos, una proporción importante de los casos permanece sin etiología definida, por lo que es imprescindible tener alternativas para mejorar la identificación de las causas de abortos. En este contexto, la presente tesis tuvo como objetivo caracterizar integralmente los hallazgos macroscópicos, microscópicos e inmunopatológicos de fetos bovinos naturalmente abortados por los principales agentes infecciosos identificados en el país: Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus y el virus de la Diarrea Viral Bovina (vDVB), empleando además marcadores celulares y perfiles de expresión génica como herramientas complementarias para mejorar la interpretación diagnóstica.\nEl estudio se basó en el análisis de 1.246 fetos remitidos al Servicio de Diagnóstico Veterinario Especializado (SDVE) del INTA Balcarce entre 1995 y 2024. De ellos, 304 cumplieron los criterios para una caracterización patológica detallada. El 81,3% de los fetos presentó lesiones inflamatorias compatibles con infección, y en el 39,4% se identificó un agente etiológico específico. N. caninum y C. fetus fueron los patógenos más frecuentes, seguidos por Leptospira spp., B. abortus y vDVB.\nLos hallazgos macroscópicos evidenciaron patrones diferenciales: ictericia en fetos abortados por Leptospira spp., serositis fibrinosa en C. fetus, hepatomegalia en B. abortus, momificación en N. caninum y malformaciones en vDVB. A nivel microscópico, cada agente mostró afinidades órgano- específicas. N. caninum presentó marcado tropismo por el tejido nervioso y cardíaco, con encefalitis necrotizante no supurativa, epicarditis y miocarditis como los hallazgos morfológicos más frecuentes; C. fetus y B. abortus afectaron principalmente pulmón e hígado, con presencia de bronconeumonías y hepatitis portales; Leptospira spp. se caracterizó por ocasionar nefritis intersticial y hepatitis portal; mientras que vDVB generó lesiones leves e inespecíficas en múltiples tejidos. La severidad de las lesiones también varió según la edad fetal: N. caninum produjo una inflamación más severa del sistema nervioso central y del corazón en los fetos de mitad de gestación, mientras que C. fetus ocasionó lesiones hepáticas más graves durante ese mismo período, en comparación con fetos abortados por estos agentes en el último tercio-específicas.\nDurante un periodo de tres años, se seleccionaron 32 fetos correspondiendo a 11 fetos abortados por N. caninum, 4 fetos por C. fetus, 3 fetos por B. abortus, 3 fetos por vDVB, y 11 fetos con probable etiología infecciosa (PEI). Estos fetos fueron destinados a un análisis inmunopatológico detallado implementando inmunohistoquímica (IHQ) para distintos fenotipos celulares, expresión de citoquinas pro y antiinflamatorias, y niveles de haptoglobina. La IHQ permitió caracterizar infiltrados de linfocitos T (CD3+), linfocitos B (CD79a+) y macrófagos (CD68+). C. fetus indujo la mayor inmunomarcación global, con altos niveles de células CD3+ y CD68+ en pulmón e hígado y mayor presencia de células CD79a+ en bazo, reflejando un reclutamiento mixto de células T, macrófagos y células B. N. caninum mostró predominio de células CD3+ y CD68+ en corazón, en concordancia con el tropismo cardíaco del protozoo. B. abortus presentó un incremento simultáneo de poblaciones CD3+ y CD79a+, especialmente en bazo y pulmón. En contraste, vDVB exhibió marcada reducción de células CD79a+ en bazo, consistente con el efecto inmunosupresor de este virus. No obstante, evidenció un aumento de células CD79a+ en riñón. Los análisis multivariados (PCA) demostraron que estos patrones de inmunomarcación permitirían discriminar agentes e inferir una etiología en fetos que presentaron lesiones inflamatorias y que eran considerados con probable etiología infecciosa hacia agrupamientos compatibles con patologías específicas. La expresión de citoquinas (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?) en bazo y la concentración de haptoglobina en fluidos fetales, fueron evaluadas comparando los fetos abortados por las principales etiologías infecciosas intracelulares (N. caninum, B. abortus y vDVB) con dos grupos de referencia: fetos control negativo y fetos con PEI. Los abortos ocasionados por agentes intracelulares en gestación media mostraron regulación positiva significativa de (IFN-? e IL-8, mientras que, en los abortados en gestación tardía, se observó una regulación negativa significativa de estas citoquinas proinflamatorias, reflejando cambios inmunológicos dependientes de la edad fetal. En fetos con probable etiología infecciosa, la expresión de IFN-? se encontró significativamente reducida. Aunque se observaron diferencias en los niveles de haptoglobina en fetos de mitad de gestación abortados por la acción de agentes intracelulares en comparación con los controles, la concentración general se mantuvo baja lo que puede tener una relevancia biológica limitada.\nEn conjunto, los resultados demuestran que la integración de hallazgos patológicos, inmunofenotípicos y perfiles de expresión inmune permite una caracterización más precisa de los abortos infecciosos y podrían ayudar a inferir posibles causas y de esta manera contribuir a reducir la proporción de casos sin diagnóstico, ofreciendo herramientas valiosas para el diseño de estrategias de prevención y control adaptadas a la realidad productiva argentina. Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Veterinarias
description	Bovine abortion is a leading cause of reproductive and economic losses in Argentina's beef and dairy systems, yet a substantial proportion of cases remain without a defined etiology despite diagnostic advances. Therefore, it is essential to have alternatives to improve the identification of the causes of abortions. This thesis aimed to comprehensively characterize the macroscopic, microscopic, and immunopathological findings in naturally aborted bovine fetuses associated with the most frequent causes of infectious abortion in Argentina?Neospora caninum, Campylobacter fetus, Leptospira spp., Brucella abortus, and bovine viral diarrhea virus?and to assess immune cell markers and gene expression profiles as complementary tools to enhance diagnostic interpretation.\nThe study evaluated 1,246 fetuses submitted to INTA Balcarce Specialized Veterinary Diagnostic Service (1995-2024), of which 304 met criteria for detailed pathological characterization. Inflammatory lesions compatible with infection were present in 81.3% of fetuses, and a specific etiologic agent was identified in 39.4%. N. caninum and C. fetus were the most frequent pathogens, followed by Leptospira spp., B. abortus, and bovine viral diarrhea virus. Macroscopic patterns showed agent-specific features: jaundice in abortions due to Leptospira spp., fibrinous serositis in C. fetus-fetuses, hepatomegaly in B. abortus-aborted fetuses, mummification in N. caninum-abortions, and malformations with bovine viral diarrhea virus-infections. Histologically, N. caninum exhibited marked tropism for neural and cardiac tissues (nonsuppurative necrotizing encephalitis, epicarditis, myocarditis); C. fetus and B. abortus predominantly affected lung and liver (bronchopneumonia, portal hepatitis); Leptospira spp. produced interstitial nephritis and portal hepatitis; bovine viral diarrhea virus caused mild, nonspecific multisystemic lesions. Lesion severity varied with gestational age: N. caninum induced more severe CNS and cardiac inflammation at mid-gestation, while C. fetus caused more severe hepatic lesions in the same period.\nA three-year subset (n = 32) underwent detailed immunopathology studies including immunohistochemistry (IHC) for CD3+ (T cells), CD79a+ (B cells), and CD68+ (macrophages); cytokine expression (IFN-?, IL-4, IL-8, IL-12 y TNF-?); and haptoglobin levels. C. fetus elicited the highest overall immunolabeling, with increased CD3+ and CD68+ cells in lung and liver and elevated CD79a+ cells in spleen, indicating mixed T-cell, macrophage, and B-cell recruitment. N. caninum showed predominant CD3+/CD68+ cells infiltration in the heart, consistent with cardiac tropism. B. abortus displayed concurrent CD3+ and CD79a+ cells increase, especially in spleen and lung. In contrast, bovine viral diarrhea virus showed a marked reduction of splenic CD79a+ cells, aligning with its immunosuppressive profile, yet with increased renal CD79a+ cells. Multivariate (PCA) analyses indicated that IHC patterns can discriminate among agents and project probable infectious etiology (PIE) fetuses toward a presumptive compatible cluster of agents. Cytokine profiling revealed significant upregulation of IFN-? and IL-8 in mid-gestation abortions due to intracellular agents (N. caninum, B. abortus and bovine viral diarrhea virus), followed by significant downregulation at late gestation, highlighting age-dependent immune shifts. IFN-? expression was significantly reduced in PIE fetuses. Although mid-gestation fetuses aborted due to intracellular agents showed differences in haptoglobin versus controls, overall concentrations remained low probably demonstrating its limited biological relevance.\nCollectively, integrating lesion patterns, immunophenotyping, and immune expression profiles improved the characterization of infectious abortions and may help to reduce undiagnosed cases, providing actionable tools for prevention and control strategies tailored to Argentina's production systems.
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Caracterización inmunopatológica de fetos bovinos naturalmente abortados debido a los principales agentes infecciosos

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