Diseño y desarrollo de nanopartículas proteicas para la administración de melatonina como agente neuroprotector en el tratamiento de patologías neurodegenerativas oculares

Autores
Martínez, Sofía Mickaela.
Año de publicación
2024
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Quinteros, Daniela Alejandra
Paglini, María Gabriela
Guido, Mario Eduardo
Allemandi, Daniel Alberto
Alaimo, Agustina
Descripción
Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2024.
Fil: Martínez, Sofía Mickaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El presente trabajo de Tesis Doctoral aborda el desarrollo de nuevas plataformas nanotecnológicas de liberación de fármacos, para la optimización de la farmacoterapia de patologías neurodegenerativas oculares como el glaucoma, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, entre otras. La melatonina (Mel), una indolamina sintetizada y secretada principalmente por la glándula pineal, fue seleccionada como fármaco modelo debido a sus propiedades antioxidantes y antiapoptóticas en terapias de neuroprotección. Esta hormona, que además influye en los ritmos circadianos, los cambios de comportamiento estacionales y actúa como eliminador de radicales libres, posee como desventaja, una limitada penetración ocular. Es por ello que se evaluó el uso de nanopartículas proteicas (Np) aplicadas a la administración de fármacos, destacando la albúmina sérica humana (ASH) como un material prometedor debido a su biocompatibilidad y capacidad para cargar fármacos de diversa naturaleza. Se llevó a cabo la preparación y caracterización de nanopartículas de ASH, utilizando dos métodos diferentes de obtención, uno basado en la estabilización mediante el agregado de agentes entrecruzantes como Gantrez (Gan), EudragitS100 (EuS100), Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol 400 (PEG 400), y el otro mediante estabilización térmica. De esta manera se obtuvieron 5 sistemas nanoparticulados, los cuales fueron caracterizados fisicoquímicamente, sobresaliendo las propiedades de los sistemas formados mediante el agregado de EuS100 (Np-ASH-Eu-Mel) y aquellos formados por estabilización térmica (Np-ASH-Mel). Estas dos formulaciones fueron sometidas a una exhaustiva caracterización, donde además se evaluaron sus propiedades biofarmacéuticas, destacando la eficiencia y estabilidad de Np-ASH-Mel como sistemas de liberación de fármacos. Por otra parte, se evaluó la estabilidad de este sistema tanto en suspensión como liofilizado, lo que amplía las posibilidades de transporte y almacenamiento. Finalmente se evaluó el efecto neuroprotector de las Np-ASH-Mel en un modelo animal de degeneración retiniana, demostrando que la administración subconjuntival de Np-ASH-Mel aumenta la viabilidad celular y reduce la apoptosis en células de la retina, particularmente de las células ganglionares (CGR) en comparación con una solución control de Mel. En resumen, esta tesis pretende contribuir al campo de la nanotecnología en medicina, demostrando el potencial de las Np-ASH-Mel como una estrategia efectiva y segura para el tratamiento de enfermedades oculares neurodegenerativas. Los hallazgos presentados abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias innovadoras que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por estas patologías.
The present PhD Thesis aims to develop novel nanotechnological drug delivery platforms to optimize the pharmacotherapy of ocular neurodegenerative diseases such as glaucoma, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, among others. Melatonin (Mel), an indoleamine synthesized and secreted primarily by the pineal gland, has been chosen as a model drug for neuroprotective therapies due to its antioxidant and anti-apoptotic properties. This hormone, which also influences circadian rhythms, seasonal behavioral changes, and acts as a free radical scavenger, has the disadvantage of limited ocular penetration. Therefore, the use of protein nanoparticles (Np) for drug delivery has been investigated, with human serum albumin (HSA) emerging as a promising material due to its biocompatibility and ability to load drugs of different types. HSA nanoparticles were prepared and characterized using two different methods: one based on stabilization through the addition of crosslinking agents such as Gantrez (Gan), Eudragit S100 (EuS100), Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) and Polyethylene Glycol 400 (PEG 400) and the other through thermal stabilization. Five nanoparticulate systems were obtained, which were physicochemically characterized, highlighting the properties of the systems formed with the addition of EuS100 (Np-HSA-Eu-Mel) and those formed by thermal stabilization (Np-HSA-Mel). These two formulations underwent exhaustive characterization, including the evaluation of their biopharmaceutical properties, emphasizing the efficiency and stability of Np-HSA-Mel as drug delivery systems. In addition, the stability of this system was evaluated both in suspension and lyophilized form, expanding the possibilities for transport and storage. Finally, the neuroprotective effect of Np-HSA-Mel was evaluated in an animal model of retinal degeneration, showing that subconjunctival administration of Np-HSA-Mel increased cell viability and reduced apoptosis in retinal cells, particularly in retinal ganglion cells (RGC) compared to the Mel solution control. In summary, this work aims to contribute to the field of nanotechnology in medicine by demonstrating the potential of Np-HSA-Mel as an effective and safe strategy for the treatment of neurodegenerative ocular diseases. The results presented open new perspectives for the development of innovative therapies that can improve the quality of life of patients affected by these pathologies
2026-06-30
Fil: Martínez, Sofía Mickaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Materia
Melatonina
Patología
Enfermedades neurodegenerativas
Nanotecnología
Nanomedicina
Grupos protectores
Enfermedades de los ojos
Proteínas
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Repositorio
Repositorio Digital Universitario (UNC)
Institución
Universidad Nacional de Córdoba
OAI Identificador
oai:rdu.unc.edu.ar:11086/552666
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La melatonina (Mel), una indolamina sintetizada y secretada principalmente por la glándula pineal, fue seleccionada como fármaco modelo debido a sus propiedades antioxidantes y antiapoptóticas en terapias de neuroprotección. Esta hormona, que además influye en los ritmos circadianos, los cambios de comportamiento estacionales y actúa como eliminador de radicales libres, posee como desventaja, una limitada penetración ocular. Es por ello que se evaluó el uso de nanopartículas proteicas (Np) aplicadas a la administración de fármacos, destacando la albúmina sérica humana (ASH) como un material prometedor debido a su biocompatibilidad y capacidad para cargar fármacos de diversa naturaleza. Se llevó a cabo la preparación y caracterización de nanopartículas de ASH, utilizando dos métodos diferentes de obtención, uno basado en la estabilización mediante el agregado de agentes entrecruzantes como Gantrez (Gan), EudragitS100 (EuS100), Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol 400 (PEG 400), y el otro mediante estabilización térmica. De esta manera se obtuvieron 5 sistemas nanoparticulados, los cuales fueron caracterizados fisicoquímicamente, sobresaliendo las propiedades de los sistemas formados mediante el agregado de EuS100 (Np-ASH-Eu-Mel) y aquellos formados por estabilización térmica (Np-ASH-Mel). Estas dos formulaciones fueron sometidas a una exhaustiva caracterización, donde además se evaluaron sus propiedades biofarmacéuticas, destacando la eficiencia y estabilidad de Np-ASH-Mel como sistemas de liberación de fármacos. Por otra parte, se evaluó la estabilidad de este sistema tanto en suspensión como liofilizado, lo que amplía las posibilidades de transporte y almacenamiento. Finalmente se evaluó el efecto neuroprotector de las Np-ASH-Mel en un modelo animal de degeneración retiniana, demostrando que la administración subconjuntival de Np-ASH-Mel aumenta la viabilidad celular y reduce la apoptosis en células de la retina, particularmente de las células ganglionares (CGR) en comparación con una solución control de Mel. En resumen, esta tesis pretende contribuir al campo de la nanotecnología en medicina, demostrando el potencial de las Np-ASH-Mel como una estrategia efectiva y segura para el tratamiento de enfermedades oculares neurodegenerativas. Los hallazgos presentados abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias innovadoras que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por estas patologías.The present PhD Thesis aims to develop novel nanotechnological drug delivery platforms to optimize the pharmacotherapy of ocular neurodegenerative diseases such as glaucoma, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, among others. Melatonin (Mel), an indoleamine synthesized and secreted primarily by the pineal gland, has been chosen as a model drug for neuroprotective therapies due to its antioxidant and anti-apoptotic properties. This hormone, which also influences circadian rhythms, seasonal behavioral changes, and acts as a free radical scavenger, has the disadvantage of limited ocular penetration. Therefore, the use of protein nanoparticles (Np) for drug delivery has been investigated, with human serum albumin (HSA) emerging as a promising material due to its biocompatibility and ability to load drugs of different types. HSA nanoparticles were prepared and characterized using two different methods: one based on stabilization through the addition of crosslinking agents such as Gantrez (Gan), Eudragit S100 (EuS100), Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) and Polyethylene Glycol 400 (PEG 400) and the other through thermal stabilization. Five nanoparticulate systems were obtained, which were physicochemically characterized, highlighting the properties of the systems formed with the addition of EuS100 (Np-HSA-Eu-Mel) and those formed by thermal stabilization (Np-HSA-Mel). These two formulations underwent exhaustive characterization, including the evaluation of their biopharmaceutical properties, emphasizing the efficiency and stability of Np-HSA-Mel as drug delivery systems. In addition, the stability of this system was evaluated both in suspension and lyophilized form, expanding the possibilities for transport and storage. Finally, the neuroprotective effect of Np-HSA-Mel was evaluated in an animal model of retinal degeneration, showing that subconjunctival administration of Np-HSA-Mel increased cell viability and reduced apoptosis in retinal cells, particularly in retinal ganglion cells (RGC) compared to the Mel solution control. In summary, this work aims to contribute to the field of nanotechnology in medicine by demonstrating the potential of Np-HSA-Mel as an effective and safe strategy for the treatment of neurodegenerative ocular diseases. The results presented open new perspectives for the development of innovative therapies that can improve the quality of life of patients affected by these pathologies2026-06-30Fil: Martínez, Sofía Mickaela. Universidad Nacional de Córdoba. 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El presente trabajo de Tesis Doctoral aborda el desarrollo de nuevas plataformas nanotecnológicas de liberación de fármacos, para la optimización de la farmacoterapia de patologías neurodegenerativas oculares como el glaucoma, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, entre otras. La melatonina (Mel), una indolamina sintetizada y secretada principalmente por la glándula pineal, fue seleccionada como fármaco modelo debido a sus propiedades antioxidantes y antiapoptóticas en terapias de neuroprotección. Esta hormona, que además influye en los ritmos circadianos, los cambios de comportamiento estacionales y actúa como eliminador de radicales libres, posee como desventaja, una limitada penetración ocular. Es por ello que se evaluó el uso de nanopartículas proteicas (Np) aplicadas a la administración de fármacos, destacando la albúmina sérica humana (ASH) como un material prometedor debido a su biocompatibilidad y capacidad para cargar fármacos de diversa naturaleza. Se llevó a cabo la preparación y caracterización de nanopartículas de ASH, utilizando dos métodos diferentes de obtención, uno basado en la estabilización mediante el agregado de agentes entrecruzantes como Gantrez (Gan), EudragitS100 (EuS100), Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol 400 (PEG 400), y el otro mediante estabilización térmica. De esta manera se obtuvieron 5 sistemas nanoparticulados, los cuales fueron caracterizados fisicoquímicamente, sobresaliendo las propiedades de los sistemas formados mediante el agregado de EuS100 (Np-ASH-Eu-Mel) y aquellos formados por estabilización térmica (Np-ASH-Mel). Estas dos formulaciones fueron sometidas a una exhaustiva caracterización, donde además se evaluaron sus propiedades biofarmacéuticas, destacando la eficiencia y estabilidad de Np-ASH-Mel como sistemas de liberación de fármacos. Por otra parte, se evaluó la estabilidad de este sistema tanto en suspensión como liofilizado, lo que amplía las posibilidades de transporte y almacenamiento. Finalmente se evaluó el efecto neuroprotector de las Np-ASH-Mel en un modelo animal de degeneración retiniana, demostrando que la administración subconjuntival de Np-ASH-Mel aumenta la viabilidad celular y reduce la apoptosis en células de la retina, particularmente de las células ganglionares (CGR) en comparación con una solución control de Mel. En resumen, esta tesis pretende contribuir al campo de la nanotecnología en medicina, demostrando el potencial de las Np-ASH-Mel como una estrategia efectiva y segura para el tratamiento de enfermedades oculares neurodegenerativas. Los hallazgos presentados abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias innovadoras que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por estas patologías.
The present PhD Thesis aims to develop novel nanotechnological drug delivery platforms to optimize the pharmacotherapy of ocular neurodegenerative diseases such as glaucoma, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, among others. Melatonin (Mel), an indoleamine synthesized and secreted primarily by the pineal gland, has been chosen as a model drug for neuroprotective therapies due to its antioxidant and anti-apoptotic properties. This hormone, which also influences circadian rhythms, seasonal behavioral changes, and acts as a free radical scavenger, has the disadvantage of limited ocular penetration. Therefore, the use of protein nanoparticles (Np) for drug delivery has been investigated, with human serum albumin (HSA) emerging as a promising material due to its biocompatibility and ability to load drugs of different types. HSA nanoparticles were prepared and characterized using two different methods: one based on stabilization through the addition of crosslinking agents such as Gantrez (Gan), Eudragit S100 (EuS100), Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) and Polyethylene Glycol 400 (PEG 400) and the other through thermal stabilization. Five nanoparticulate systems were obtained, which were physicochemically characterized, highlighting the properties of the systems formed with the addition of EuS100 (Np-HSA-Eu-Mel) and those formed by thermal stabilization (Np-HSA-Mel). These two formulations underwent exhaustive characterization, including the evaluation of their biopharmaceutical properties, emphasizing the efficiency and stability of Np-HSA-Mel as drug delivery systems. In addition, the stability of this system was evaluated both in suspension and lyophilized form, expanding the possibilities for transport and storage. Finally, the neuroprotective effect of Np-HSA-Mel was evaluated in an animal model of retinal degeneration, showing that subconjunctival administration of Np-HSA-Mel increased cell viability and reduced apoptosis in retinal cells, particularly in retinal ganglion cells (RGC) compared to the Mel solution control. In summary, this work aims to contribute to the field of nanotechnology in medicine by demonstrating the potential of Np-HSA-Mel as an effective and safe strategy for the treatment of neurodegenerative ocular diseases. The results presented open new perspectives for the development of innovative therapies that can improve the quality of life of patients affected by these pathologies
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