Búsqueda in silico de un modelo farmacodinámico para derivados de sildenafil con actividad sobre fosfodiesterasa 5 periférica

Autores
Ribone, Sergio Román; Estrín, Dario Ariel; Quevedo, Mario Alfredo
Año de publicación
2022
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Fil: Ribone, Sergio Román. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Ribone, Sergio Román. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigacion y Desarrollo en Tecnologia Farmaceutica (UNITEFA); Argentina.
Fil: Estrín, Dario Ariel. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Quimica Inorganica, Analitica y Quimica Fisica; Argentina.
Fil: Estrín, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Quimica, Fisica de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE); Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA); Argentina.
Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que catalizan la hidrólisis de cAMP y cGMP a sus metabolitos inactivos AMP y GMP.1 El subtipo PDE5 cataliza exclusivamente cGMP1 siendo sus inhibidores (PDE5i) indicados para patologías como hipertensión pulmonar y disfunción eréctil. Uno de los PDE5i más utilizados para disfunción eréctil es Sildenafil (SD). En el cerebro PDE5 se expresa en regiones asociadas con funciones cognitivas (hipocampo, corteza, hipotálamo, cerebelo, etc.).2 Considerando que SD tiene la capacidad de atravesar BHE, sumado a la poca evidencia sobre los cambios funcionales producidos por este fármaco sobre el SNC y a la utilización sin prescripción/recreacional del mismo, es que su administración aguda en sujetos sanos puede afectar diferentes tipos de memorias.OBJETIVO: Para comprobar esta hipótesis, se realiza la búsqueda de un modelo in silico para hallar derivados de SD con mayor hidrofilicidad, evitando así el ingreso al SNC, pero que mantengan la actividad sobre PDE5 periférica, aumentando así su perfil de seguridad terapéutico. METODOLOGÍA: Para la búsqueda del mejor modelo in silico se utilizaron procedimientos de docking molecular3 sobre 2 modelos diferentes del receptor PDE5: Modelo-1) complejo cristalográfico PDE5-SD (código pdb: 2H42) y Modelo-2) el mismo complejo luego de 100ns de simulación por dinámica molecular (DM) clásica. A su vez, se realizaron dos protocolos diferentes sobre cada uno de ellos: Modelo-3) docking molecular tradicional y Modelo-4) protocolo de docking aplicando un BIAS4 en los puentes de hidrógeno farmacofóricos de SD con el residuo Gln817 de PDE5. Los ligandos seleccionados para estos procedimientos fueron: SD, cómo compuesto de referencia, y 3 derivados del mismo con diferentes actividades biológicas, siendo los compuestos 8 y 13f menos lipofílicos que SD y el 6a más lipofílico que el mismo (Fig. B). Las mejores conformaciones de docking resultantes, de cada ligando, fueron sometidas a procedimientos de DM y análisis de descomposición energética de interacción.5 RESULTADOS: 1) Docking molecular. Todos los resultados obtenidos a partir de los diferentes protocolos de docking molecular fueron comparados con la conformación de SD en el complejo con PDE5, haciendo hincapié en las interacciones farmacofóricas entre SD y el residuo Gln817 de la enzima. Un resultado es positivo para el modelo de docking, cuando la conformación de referencia se logra en una población con la mejor energía y con alta población total. El Modelo-1 presentó los resultados de docking menos acertados respecto a la referencia, siendo difícil inclusive para SD lograr la conformación cristalográfica. El Modelo-2 mostró una mejoría importante respecto del modelo anterior, principalmente en el docking de SD, aunque para algunos derivados aún resultaba difícil hallar la conformación bioactiva. Los Modelos-3 y 4, obtenidos con el protocolo BIAS, mostraron los mejores resultados de docking molecular. Este último modelo, mostró las mejores conformaciones resultantes para todos los ligandos estudiados, respecto a la referencia.2) Dinámica molecular y descomposición energética de interacción. Los resultados del análisis energético mostraron que todos los derivados establecen interacciones semejantes con los residuos de PDE5, que forman parte de la base estructural de SD, ya que todos los derivados poseen el mismo grupo pirazolopirimidinona en sus estructuras (Figs. C y D). Las diferencias más notorias surgen en las interacciones con los residuos que componen el bolsillo más polar de la cavidad de PDE5, donde el sustrato natural coloca su grupo fosfato (Fig. A). Figura D muestra que los compuestos activos (SD, 8 y 13f) interaccionan con dos o mas de estos residuos (His653, His657, Asn661, Ser663 o Asn667), con una energía mayor a 1 kcal/mol, mientras que el compuesto inactivo 6a mostró interacción solamente con el residuo Asn667.CONCLUSIONES: El Modelo-4 mostró los mejores resultados de docking molecular de los ligandos estudiados. Esto demuestra que la estructura cristalográfica de PDE5 no es un buen modelo inicial para realizar una búsqueda in silico de derivados de SD. Los análisis energéticos mostraron que un derivado de SD debe realizar al menos dos interacciones con residuos que componen el bolsillo polar de PDE5 para mostrar buena actividad inhibitoria de esta enzima.
https://www.coiffa.org.mx/
Fil: Ribone, Sergio Román. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Ribone, Sergio Román. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigacion y Desarrollo en Tecnologia Farmaceutica (UNITEFA); Argentina.
Fil: Estrín, Dario Ariel. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Quimica Inorganica, Analitica y Quimica Fisica; Argentina.
Fil: Estrín, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Quimica, Fisica de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE); Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA); Argentina.
Otras Ciencias Químicas
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Fosfodiesterasas
Hidrólisis
Hipertensión Pulmonar
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
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Repositorio Digital Universitario (UNC)
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Universidad Nacional de Córdoba
OAI Identificador
oai:rdu.unc.edu.ar:11086/563157
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Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA); Argentina.Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que catalizan la hidrólisis de cAMP y cGMP a sus metabolitos inactivos AMP y GMP.1 El subtipo PDE5 cataliza exclusivamente cGMP1 siendo sus inhibidores (PDE5i) indicados para patologías como hipertensión pulmonar y disfunción eréctil. Uno de los PDE5i más utilizados para disfunción eréctil es Sildenafil (SD). En el cerebro PDE5 se expresa en regiones asociadas con funciones cognitivas (hipocampo, corteza, hipotálamo, cerebelo, etc.).2 Considerando que SD tiene la capacidad de atravesar BHE, sumado a la poca evidencia sobre los cambios funcionales producidos por este fármaco sobre el SNC y a la utilización sin prescripción/recreacional del mismo, es que su administración aguda en sujetos sanos puede afectar diferentes tipos de memorias.OBJETIVO: Para comprobar esta hipótesis, se realiza la búsqueda de un modelo in silico para hallar derivados de SD con mayor hidrofilicidad, evitando así el ingreso al SNC, pero que mantengan la actividad sobre PDE5 periférica, aumentando así su perfil de seguridad terapéutico. METODOLOGÍA: Para la búsqueda del mejor modelo in silico se utilizaron procedimientos de docking molecular3 sobre 2 modelos diferentes del receptor PDE5: Modelo-1) complejo cristalográfico PDE5-SD (código pdb: 2H42) y Modelo-2) el mismo complejo luego de 100ns de simulación por dinámica molecular (DM) clásica. A su vez, se realizaron dos protocolos diferentes sobre cada uno de ellos: Modelo-3) docking molecular tradicional y Modelo-4) protocolo de docking aplicando un BIAS4 en los puentes de hidrógeno farmacofóricos de SD con el residuo Gln817 de PDE5. Los ligandos seleccionados para estos procedimientos fueron: SD, cómo compuesto de referencia, y 3 derivados del mismo con diferentes actividades biológicas, siendo los compuestos 8 y 13f menos lipofílicos que SD y el 6a más lipofílico que el mismo (Fig. B). Las mejores conformaciones de docking resultantes, de cada ligando, fueron sometidas a procedimientos de DM y análisis de descomposición energética de interacción.5 RESULTADOS: 1) Docking molecular. Todos los resultados obtenidos a partir de los diferentes protocolos de docking molecular fueron comparados con la conformación de SD en el complejo con PDE5, haciendo hincapié en las interacciones farmacofóricas entre SD y el residuo Gln817 de la enzima. Un resultado es positivo para el modelo de docking, cuando la conformación de referencia se logra en una población con la mejor energía y con alta población total. El Modelo-1 presentó los resultados de docking menos acertados respecto a la referencia, siendo difícil inclusive para SD lograr la conformación cristalográfica. El Modelo-2 mostró una mejoría importante respecto del modelo anterior, principalmente en el docking de SD, aunque para algunos derivados aún resultaba difícil hallar la conformación bioactiva. Los Modelos-3 y 4, obtenidos con el protocolo BIAS, mostraron los mejores resultados de docking molecular. Este último modelo, mostró las mejores conformaciones resultantes para todos los ligandos estudiados, respecto a la referencia.2) Dinámica molecular y descomposición energética de interacción. Los resultados del análisis energético mostraron que todos los derivados establecen interacciones semejantes con los residuos de PDE5, que forman parte de la base estructural de SD, ya que todos los derivados poseen el mismo grupo pirazolopirimidinona en sus estructuras (Figs. C y D). Las diferencias más notorias surgen en las interacciones con los residuos que componen el bolsillo más polar de la cavidad de PDE5, donde el sustrato natural coloca su grupo fosfato (Fig. A). Figura D muestra que los compuestos activos (SD, 8 y 13f) interaccionan con dos o mas de estos residuos (His653, His657, Asn661, Ser663 o Asn667), con una energía mayor a 1 kcal/mol, mientras que el compuesto inactivo 6a mostró interacción solamente con el residuo Asn667.CONCLUSIONES: El Modelo-4 mostró los mejores resultados de docking molecular de los ligandos estudiados. Esto demuestra que la estructura cristalográfica de PDE5 no es un buen modelo inicial para realizar una búsqueda in silico de derivados de SD. Los análisis energéticos mostraron que un derivado de SD debe realizar al menos dos interacciones con residuos que componen el bolsillo polar de PDE5 para mostrar buena actividad inhibitoria de esta enzima.https://www.coiffa.org.mx/Fil: Ribone, Sergio Román. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Fil: Ribone, Sergio Román. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigacion y Desarrollo en Tecnologia Farmaceutica (UNITEFA); Argentina.Fil: Estrín, Dario Ariel. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Quimica Inorganica, Analitica y Quimica Fisica; Argentina.Fil: Estrín, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Quimica, Fisica de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE); Argentina.Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA); Argentina.Otras Ciencias Químicashttps://orcid.org/0000-0002-5626-6719https://orcid.org/0000-0002-5006-7225https://orcid.org/0000-0002-7891-78342022info:eu-repo/semantics/conferenceObjectinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_5794info:ar-repo/semantics/documentoDeConferenciaapplication/pdfRibone, S. et al. (18 -19 de noviembre de 2022). Búsqueda in silico de un modelo farmacodinámico para derivados de sildenafil con actividad sobre fosfodiesterasa 5 periférica. [Resumen]. Simposio Iberoamericano en Línea COIFFA 2022 Salud Global y Sostenibilidad. 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Fil: Estrín, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Quimica, Fisica de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE); Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA); Argentina.
Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que catalizan la hidrólisis de cAMP y cGMP a sus metabolitos inactivos AMP y GMP.1 El subtipo PDE5 cataliza exclusivamente cGMP1 siendo sus inhibidores (PDE5i) indicados para patologías como hipertensión pulmonar y disfunción eréctil. Uno de los PDE5i más utilizados para disfunción eréctil es Sildenafil (SD). En el cerebro PDE5 se expresa en regiones asociadas con funciones cognitivas (hipocampo, corteza, hipotálamo, cerebelo, etc.).2 Considerando que SD tiene la capacidad de atravesar BHE, sumado a la poca evidencia sobre los cambios funcionales producidos por este fármaco sobre el SNC y a la utilización sin prescripción/recreacional del mismo, es que su administración aguda en sujetos sanos puede afectar diferentes tipos de memorias.OBJETIVO: Para comprobar esta hipótesis, se realiza la búsqueda de un modelo in silico para hallar derivados de SD con mayor hidrofilicidad, evitando así el ingreso al SNC, pero que mantengan la actividad sobre PDE5 periférica, aumentando así su perfil de seguridad terapéutico. METODOLOGÍA: Para la búsqueda del mejor modelo in silico se utilizaron procedimientos de docking molecular3 sobre 2 modelos diferentes del receptor PDE5: Modelo-1) complejo cristalográfico PDE5-SD (código pdb: 2H42) y Modelo-2) el mismo complejo luego de 100ns de simulación por dinámica molecular (DM) clásica. A su vez, se realizaron dos protocolos diferentes sobre cada uno de ellos: Modelo-3) docking molecular tradicional y Modelo-4) protocolo de docking aplicando un BIAS4 en los puentes de hidrógeno farmacofóricos de SD con el residuo Gln817 de PDE5. Los ligandos seleccionados para estos procedimientos fueron: SD, cómo compuesto de referencia, y 3 derivados del mismo con diferentes actividades biológicas, siendo los compuestos 8 y 13f menos lipofílicos que SD y el 6a más lipofílico que el mismo (Fig. B). Las mejores conformaciones de docking resultantes, de cada ligando, fueron sometidas a procedimientos de DM y análisis de descomposición energética de interacción.5 RESULTADOS: 1) Docking molecular. Todos los resultados obtenidos a partir de los diferentes protocolos de docking molecular fueron comparados con la conformación de SD en el complejo con PDE5, haciendo hincapié en las interacciones farmacofóricas entre SD y el residuo Gln817 de la enzima. Un resultado es positivo para el modelo de docking, cuando la conformación de referencia se logra en una población con la mejor energía y con alta población total. El Modelo-1 presentó los resultados de docking menos acertados respecto a la referencia, siendo difícil inclusive para SD lograr la conformación cristalográfica. El Modelo-2 mostró una mejoría importante respecto del modelo anterior, principalmente en el docking de SD, aunque para algunos derivados aún resultaba difícil hallar la conformación bioactiva. Los Modelos-3 y 4, obtenidos con el protocolo BIAS, mostraron los mejores resultados de docking molecular. Este último modelo, mostró las mejores conformaciones resultantes para todos los ligandos estudiados, respecto a la referencia.2) Dinámica molecular y descomposición energética de interacción. Los resultados del análisis energético mostraron que todos los derivados establecen interacciones semejantes con los residuos de PDE5, que forman parte de la base estructural de SD, ya que todos los derivados poseen el mismo grupo pirazolopirimidinona en sus estructuras (Figs. C y D). Las diferencias más notorias surgen en las interacciones con los residuos que componen el bolsillo más polar de la cavidad de PDE5, donde el sustrato natural coloca su grupo fosfato (Fig. A). Figura D muestra que los compuestos activos (SD, 8 y 13f) interaccionan con dos o mas de estos residuos (His653, His657, Asn661, Ser663 o Asn667), con una energía mayor a 1 kcal/mol, mientras que el compuesto inactivo 6a mostró interacción solamente con el residuo Asn667.CONCLUSIONES: El Modelo-4 mostró los mejores resultados de docking molecular de los ligandos estudiados. Esto demuestra que la estructura cristalográfica de PDE5 no es un buen modelo inicial para realizar una búsqueda in silico de derivados de SD. Los análisis energéticos mostraron que un derivado de SD debe realizar al menos dos interacciones con residuos que componen el bolsillo polar de PDE5 para mostrar buena actividad inhibitoria de esta enzima.
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Fil: Ribone, Sergio Román. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
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Fil: Estrín, Dario Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Quimica, Fisica de los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE); Argentina.
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
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