Células B asociadas a la edad (ABCs) en el envejecimiento y la autoinmunidad : caracterización fenotípica y funcional

Autores: Ferreyra, Fernando Nicolás
Año de publicación: 2026
Idioma: español castellano
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado: versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis: Rivero, Virginia Elena
Mackern Oberti, Juan Pablo
Rodríguez Galán, María Cecilia
Guido , Mario Eduardo
Descripción: Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2026
Fil: Ferreyra, Fernando Nicolás. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
El envejecimiento del sistema inmunitario se asocia con una remodelación progresiva que favorece la acumulación de subpoblaciones linfocitarias atípicas y un estado de inflamación crónica de bajo grado (inflammaging). Entre estas poblaciones, las células B asociadas a la edad (ABCs), definidas por la expresión de CD11c y la localización extrafolicular, han emergido como un potencial nexo entre las en escencia inmunológica y la autoinmunidad sistémica. Sin embargo, la trayectoria temporal de su remodelación fenotípica, la influencia del sexo biológico sobre este proceso, su contribución directa a la producción de auto anticuerpos patogénicos y la jerarquía de las señales que gobiernan su programa efector (en particular la señalización por interferóntipoI (IFN-I) y el eje TLR7) permanecían parcialmente sin resolver. El presente trabajo se propuso abordar estas cuestiones mediante tres ejes experimentales complementarios en ratones C57BL/6 y ratones deficientes en el receptor de IFN-I(IFNARKO). En el primer eje (ResultadosI) se caracterizó la expansión y remodelación funcional de las ABCs durante el envejecimiento fisiológico en ratones C57BL/6 de ambos sexos (3,6y12meses). Los resultados demostraron que el envejecimiento se acompaña de una reducción global del compartimento linfocitario conun incremento concomitante de poblaciones activadas y un perfil de inflammaging con niveles elevados de IFN-γ, IL-6,IL-17,IL-1α e IL-23,más pronunciado en hembras. En este contexto, las ABCs se expanden progresiva mente con la edad en sangre periférica y bazo, alcanzando ∼5 % de los linfocitos B circulantes en hembras de 12 meses frente a ∼2,5 % en machos. Esta expansión se acompañó de una remodelación fenotípica gradual hacia estados de mayor activación y diferenciación, con enriquecimiento progresivo de T-bet, TLR7, CD44, MHC-II,CD80,Ki-67 y CD138, más pronunciada en hembras. Las ABCs exhibieron un perfil exclusivamente extrafolicular (CXCR5–, BCL6–, GL7–) con expresión de receptores de migración tisular (CXCR4, CXCR3, CCR5).Los ensayos funcionales exvivo revelaron que las ABCs de hembras envejecidas responden de manera exacerbada a la estimulación por TLR7, produciendo auto anticuerpos anti-ds DNA y anti-histonas de isotipos IgG2beIgG2c, junto con citoquinas pro inflamatorias (IFN-γ, TNF-α, IL-6), mientras que las células B foliculares, de zona marginal y doble negativas no contribuyeron a la producción autor reactiva. El análisis multivariante confirmó que la edad y el sexo definen trayectorias fenotípicas distintas, con las hembras envejecidas ocupando la región más extrema del espacio fenotípico. En el segundo eje (Resultados II) se evaluó el rol de las ABCs en un modelo de autoinmunidad tipo lupus inducido por la aplicación tópica crónica de imiquimod (IMQ,agonistadeTLR7) durante 10 semanas en ratones C57BL/6 hembra. La estimulación crónica indujo enfermedad sistémica con esplenomegalia, inflamación multi orgánica, cambio de isotipohaciaIgG auto rreactiva (predominiodeIgG2beIgG2c), anticuerpos anti nucleares positivos e infiltración renal con alteración funcional sub clínica. Las propias ABCs fueron detectadas entre los infiltrados renales, exhibiendo un fenotipo activado (T-bet+ TLR7+ CD44hi). A niveles plénico, las ABCs se expandieron preferencialmente, adquirieron un fenotipo con signos de diferenciación secretora avanzada (CD138+), y se consolidaron como el principal compartimento efector productor de auto anticuerpos, superando ampliamente a las células foliculares, aun cuando estas últimas operaban en condiciones óptimas para la vía del centro germinal. La reestimulación exvivo demostró que la exposición crónica a TLR7 in vivo genera un condicionamiento funcional (priming) que orienta a las ABCs hacia la diferenciación secretora con pérdida simultánea de marcadores regulatorios (CD80, FAS). Sobre la base de la expresión diferencial elevada de ADORA2A en las ABCs, se evaluó la intervención farmacológica con CGS21680 (agonista selectivo de ADORA2A), que redujo selectivamente la acumulación y activación de ABCs, bloqueó la progresión de la respuesta IgGautor reactiva y atenuó la infiltración renal, preservando el compartimento B convencional. En el tercer eje (Resultados III) se utilizaron ratones IFNARKO para disociar los efectos directos de TLR7de aquellos mediados por la amplificación interferón-dependiente, tanto en el envejecimiento fisiológico como en el modelo IMQ. Durante el envejecimiento, las ABCs de ratones IFNARKO se acumularon con la edad pero no alcanzaron la maduración fenotípica completa (T-bet <3 %,TLR7 y CD80 severamente atenuados) ni la capacidad autorreactiva observada en la cepa salvaje, y el dimorfismo sexual se abolió. Notablemente, los ratones IFNAR KO envejecidos exhibieron un perfil inflamatorio divergente, con niveles reducidos de IL-1α e IL-23pero un incremento específico de IL-1β, indicando que la ausencia de IFN-Iredirige el inflammaging hacia vías alternativas que resultan insuficientes para sostener la maduración patogénica de las ABCs. En el modelo IMQ, la ausencia de señalización por IFN-I fue suficiente para prevenir completamente la expansión de ABCs, la producción de auto anticuerpos, la infiltración renal y el desarrollo de enfermedad sistémica, a pesar de la persistencia de una respuesta inflamatoria mediada por IL-1β y TNF-α. Los ensayos funcionales demostraron que, sin IFN-I, el condicionamiento crónico por TLR7conduce al agotamiento funcional de las ABCs en lugar del priming patogénico observado en la cepa salvaje, con inversión paradójica del programa de diferenciación secretora (CD138). En conjunto, estos resultados demuestran que las ABCs constituyen un nodo de convergencia funcional entre envejecimiento, dimorfismo sexual y autoinmunidad. La señalización por IFN-I ocupa una posición jerárquica central en su programa patogénico, operando como amplificador de la maduración fenotípica durante el envejecimiento y como habilitador esencial del programa autoinmune inducido por TLR7. Adicionalmente, IFN-I actúa como director cualitativo de la respuesta crónica al ligando, determinando si la estimulación prolongada produce priming patogénico o agotamiento funcional. La identificación de ADORA2A como un eje farmacológico capaz de restringir selectivamente las ABCs sin comprometer la inmunidad humoral convencional complementa la visión mecanística con una perspectiva traslacional relevante para el lupus eritematoso sistémico y la autoinmunidad asociada al envejecimiento.
2028-07-31
Fil: Ferreyra, Fernando Nicolás. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Materia: Autoinmunidad
Linfocitos B
Anticuerpos
Envejecimiento
Inmunología
Animales de laboratorio
Inflamación
Citometría de flujo
Análisis estadístico
Nivel de accesibilidad: acceso abierto
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Institución: Universidad Nacional de Córdoba
OAI Identificador: oai:rdu.unc.edu.ar:11086/562789

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Sin embargo, la trayectoria temporal de su remodelación fenotípica, la influencia del sexo biológico sobre este proceso, su contribución directa a la producción de auto anticuerpos patogénicos y la jerarquía de las señales que gobiernan su programa efector (en particular la señalización por interferóntipoI (IFN-I) y el eje TLR7) permanecían parcialmente sin resolver. El presente trabajo se propuso abordar estas cuestiones mediante tres ejes experimentales complementarios en ratones C57BL/6 y ratones deficientes en el receptor de IFN-I(IFNARKO). En el primer eje (ResultadosI) se caracterizó la expansión y remodelación funcional de las ABCs durante el envejecimiento fisiológico en ratones C57BL/6 de ambos sexos (3,6y12meses). Los resultados demostraron que el envejecimiento se acompaña de una reducción global del compartimento linfocitario conun incremento concomitante de poblaciones activadas y un perfil de inflammaging con niveles elevados de IFN-γ, IL-6,IL-17,IL-1α e IL-23,más pronunciado en hembras. En este contexto, las ABCs se expanden progresiva mente con la edad en sangre periférica y bazo, alcanzando ∼5 % de los linfocitos B circulantes en hembras de 12 meses frente a ∼2,5 % en machos. Esta expansión se acompañó de una remodelación fenotípica gradual hacia estados de mayor activación y diferenciación, con enriquecimiento progresivo de T-bet, TLR7, CD44, MHC-II,CD80,Ki-67 y CD138, más pronunciada en hembras. Las ABCs exhibieron un perfil exclusivamente extrafolicular (CXCR5–, BCL6–, GL7–) con expresión de receptores de migración tisular (CXCR4, CXCR3, CCR5).Los ensayos funcionales exvivo revelaron que las ABCs de hembras envejecidas responden de manera exacerbada a la estimulación por TLR7, produciendo auto anticuerpos anti-ds DNA y anti-histonas de isotipos IgG2beIgG2c, junto con citoquinas pro inflamatorias (IFN-γ, TNF-α, IL-6), mientras que las células B foliculares, de zona marginal y doble negativas no contribuyeron a la producción autor reactiva. El análisis multivariante confirmó que la edad y el sexo definen trayectorias fenotípicas distintas, con las hembras envejecidas ocupando la región más extrema del espacio fenotípico. En el segundo eje (Resultados II) se evaluó el rol de las ABCs en un modelo de autoinmunidad tipo lupus inducido por la aplicación tópica crónica de imiquimod (IMQ,agonistadeTLR7) durante 10 semanas en ratones C57BL/6 hembra. La estimulación crónica indujo enfermedad sistémica con esplenomegalia, inflamación multi orgánica, cambio de isotipohaciaIgG auto rreactiva (predominiodeIgG2beIgG2c), anticuerpos anti nucleares positivos e infiltración renal con alteración funcional sub clínica. Las propias ABCs fueron detectadas entre los infiltrados renales, exhibiendo un fenotipo activado (T-bet+ TLR7+ CD44hi). A niveles plénico, las ABCs se expandieron preferencialmente, adquirieron un fenotipo con signos de diferenciación secretora avanzada (CD138+), y se consolidaron como el principal compartimento efector productor de auto anticuerpos, superando ampliamente a las células foliculares, aun cuando estas últimas operaban en condiciones óptimas para la vía del centro germinal. La reestimulación exvivo demostró que la exposición crónica a TLR7 in vivo genera un condicionamiento funcional (priming) que orienta a las ABCs hacia la diferenciación secretora con pérdida simultánea de marcadores regulatorios (CD80, FAS). Sobre la base de la expresión diferencial elevada de ADORA2A en las ABCs, se evaluó la intervención farmacológica con CGS21680 (agonista selectivo de ADORA2A), que redujo selectivamente la acumulación y activación de ABCs, bloqueó la progresión de la respuesta IgGautor reactiva y atenuó la infiltración renal, preservando el compartimento B convencional. En el tercer eje (Resultados III) se utilizaron ratones IFNARKO para disociar los efectos directos de TLR7de aquellos mediados por la amplificación interferón-dependiente, tanto en el envejecimiento fisiológico como en el modelo IMQ. Durante el envejecimiento, las ABCs de ratones IFNARKO se acumularon con la edad pero no alcanzaron la maduración fenotípica completa (T-bet <3 %,TLR7 y CD80 severamente atenuados) ni la capacidad autorreactiva observada en la cepa salvaje, y el dimorfismo sexual se abolió. Notablemente, los ratones IFNAR KO envejecidos exhibieron un perfil inflamatorio divergente, con niveles reducidos de IL-1α e IL-23pero un incremento específico de IL-1β, indicando que la ausencia de IFN-Iredirige el inflammaging hacia vías alternativas que resultan insuficientes para sostener la maduración patogénica de las ABCs. En el modelo IMQ, la ausencia de señalización por IFN-I fue suficiente para prevenir completamente la expansión de ABCs, la producción de auto anticuerpos, la infiltración renal y el desarrollo de enfermedad sistémica, a pesar de la persistencia de una respuesta inflamatoria mediada por IL-1β y TNF-α. Los ensayos funcionales demostraron que, sin IFN-I, el condicionamiento crónico por TLR7conduce al agotamiento funcional de las ABCs en lugar del priming patogénico observado en la cepa salvaje, con inversión paradójica del programa de diferenciación secretora (CD138). En conjunto, estos resultados demuestran que las ABCs constituyen un nodo de convergencia funcional entre envejecimiento, dimorfismo sexual y autoinmunidad. La señalización por IFN-I ocupa una posición jerárquica central en su programa patogénico, operando como amplificador de la maduración fenotípica durante el envejecimiento y como habilitador esencial del programa autoinmune inducido por TLR7. Adicionalmente, IFN-I actúa como director cualitativo de la respuesta crónica al ligando, determinando si la estimulación prolongada produce priming patogénico o agotamiento funcional. La identificación de ADORA2A como un eje farmacológico capaz de restringir selectivamente las ABCs sin comprometer la inmunidad humoral convencional complementa la visión mecanística con una perspectiva traslacional relevante para el lupus eritematoso sistémico y la autoinmunidad asociada al envejecimiento.2028-07-31Fil: Ferreyra, Fernando Nicolás. Universidad Nacional de Córdoba. 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Sin embargo, la trayectoria temporal de su remodelación fenotípica, la influencia del sexo biológico sobre este proceso, su contribución directa a la producción de auto anticuerpos patogénicos y la jerarquía de las señales que gobiernan su programa efector (en particular la señalización por interferóntipoI (IFN-I) y el eje TLR7) permanecían parcialmente sin resolver. El presente trabajo se propuso abordar estas cuestiones mediante tres ejes experimentales complementarios en ratones C57BL/6 y ratones deficientes en el receptor de IFN-I(IFNARKO). En el primer eje (ResultadosI) se caracterizó la expansión y remodelación funcional de las ABCs durante el envejecimiento fisiológico en ratones C57BL/6 de ambos sexos (3,6y12meses). Los resultados demostraron que el envejecimiento se acompaña de una reducción global del compartimento linfocitario conun incremento concomitante de poblaciones activadas y un perfil de inflammaging con niveles elevados de IFN-γ, IL-6,IL-17,IL-1α e IL-23,más pronunciado en hembras. En este contexto, las ABCs se expanden progresiva mente con la edad en sangre periférica y bazo, alcanzando ∼5 % de los linfocitos B circulantes en hembras de 12 meses frente a ∼2,5 % en machos. Esta expansión se acompañó de una remodelación fenotípica gradual hacia estados de mayor activación y diferenciación, con enriquecimiento progresivo de T-bet, TLR7, CD44, MHC-II,CD80,Ki-67 y CD138, más pronunciada en hembras. Las ABCs exhibieron un perfil exclusivamente extrafolicular (CXCR5–, BCL6–, GL7–) con expresión de receptores de migración tisular (CXCR4, CXCR3, CCR5).Los ensayos funcionales exvivo revelaron que las ABCs de hembras envejecidas responden de manera exacerbada a la estimulación por TLR7, produciendo auto anticuerpos anti-ds DNA y anti-histonas de isotipos IgG2beIgG2c, junto con citoquinas pro inflamatorias (IFN-γ, TNF-α, IL-6), mientras que las células B foliculares, de zona marginal y doble negativas no contribuyeron a la producción autor reactiva. El análisis multivariante confirmó que la edad y el sexo definen trayectorias fenotípicas distintas, con las hembras envejecidas ocupando la región más extrema del espacio fenotípico. En el segundo eje (Resultados II) se evaluó el rol de las ABCs en un modelo de autoinmunidad tipo lupus inducido por la aplicación tópica crónica de imiquimod (IMQ,agonistadeTLR7) durante 10 semanas en ratones C57BL/6 hembra. La estimulación crónica indujo enfermedad sistémica con esplenomegalia, inflamación multi orgánica, cambio de isotipohaciaIgG auto rreactiva (predominiodeIgG2beIgG2c), anticuerpos anti nucleares positivos e infiltración renal con alteración funcional sub clínica. Las propias ABCs fueron detectadas entre los infiltrados renales, exhibiendo un fenotipo activado (T-bet+ TLR7+ CD44hi). A niveles plénico, las ABCs se expandieron preferencialmente, adquirieron un fenotipo con signos de diferenciación secretora avanzada (CD138+), y se consolidaron como el principal compartimento efector productor de auto anticuerpos, superando ampliamente a las células foliculares, aun cuando estas últimas operaban en condiciones óptimas para la vía del centro germinal. La reestimulación exvivo demostró que la exposición crónica a TLR7 in vivo genera un condicionamiento funcional (priming) que orienta a las ABCs hacia la diferenciación secretora con pérdida simultánea de marcadores regulatorios (CD80, FAS). Sobre la base de la expresión diferencial elevada de ADORA2A en las ABCs, se evaluó la intervención farmacológica con CGS21680 (agonista selectivo de ADORA2A), que redujo selectivamente la acumulación y activación de ABCs, bloqueó la progresión de la respuesta IgGautor reactiva y atenuó la infiltración renal, preservando el compartimento B convencional. En el tercer eje (Resultados III) se utilizaron ratones IFNARKO para disociar los efectos directos de TLR7de aquellos mediados por la amplificación interferón-dependiente, tanto en el envejecimiento fisiológico como en el modelo IMQ. Durante el envejecimiento, las ABCs de ratones IFNARKO se acumularon con la edad pero no alcanzaron la maduración fenotípica completa (T-bet <3 %,TLR7 y CD80 severamente atenuados) ni la capacidad autorreactiva observada en la cepa salvaje, y el dimorfismo sexual se abolió. Notablemente, los ratones IFNAR KO envejecidos exhibieron un perfil inflamatorio divergente, con niveles reducidos de IL-1α e IL-23pero un incremento específico de IL-1β, indicando que la ausencia de IFN-Iredirige el inflammaging hacia vías alternativas que resultan insuficientes para sostener la maduración patogénica de las ABCs. En el modelo IMQ, la ausencia de señalización por IFN-I fue suficiente para prevenir completamente la expansión de ABCs, la producción de auto anticuerpos, la infiltración renal y el desarrollo de enfermedad sistémica, a pesar de la persistencia de una respuesta inflamatoria mediada por IL-1β y TNF-α. Los ensayos funcionales demostraron que, sin IFN-I, el condicionamiento crónico por TLR7conduce al agotamiento funcional de las ABCs en lugar del priming patogénico observado en la cepa salvaje, con inversión paradójica del programa de diferenciación secretora (CD138). En conjunto, estos resultados demuestran que las ABCs constituyen un nodo de convergencia funcional entre envejecimiento, dimorfismo sexual y autoinmunidad. La señalización por IFN-I ocupa una posición jerárquica central en su programa patogénico, operando como amplificador de la maduración fenotípica durante el envejecimiento y como habilitador esencial del programa autoinmune inducido por TLR7. Adicionalmente, IFN-I actúa como director cualitativo de la respuesta crónica al ligando, determinando si la estimulación prolongada produce priming patogénico o agotamiento funcional. La identificación de ADORA2A como un eje farmacológico capaz de restringir selectivamente las ABCs sin comprometer la inmunidad humoral convencional complementa la visión mecanística con una perspectiva traslacional relevante para el lupus eritematoso sistémico y la autoinmunidad asociada al envejecimiento. 2028-07-31 Fil: Ferreyra, Fernando Nicolás. Universidad Nacional de Córdoba. 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