Estudio de variantes estructurales genómicas generadoras de neoantígenos de relevancia como biomarcadores en inmunoterapia tumoral

Autores
Nibeyro, Guadalupe
Año de publicación
2026
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Morón, Víctor Gabriel
Fernández, Elmer
Bocco, José Luis
Quevedo, Mario Alfredo
Villarreal, Marcos Ariel
Ceschin, Danilo Guillermo
Descripción
Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2026
Fil: Nibeyro, Guadalupe. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El cáncer continúa representando uno de los principales desafíos para la salud pública. A pesar de los avances en inmunoterapia, la necesidad de identificar biomarcadores más precisos es crítica. La carga mutacional tumoral (TMB) se utiliza ampliamente como predictor de respuesta, pero su utilidad es limitada al considerar sólo mutaciones puntuales. En este contexto, las variantes estructurales, particularmente las fusiones génicas, emergen como una fuente de neoantígenos de alto impacto. Aquellas fusiones que introducen un nuevo marco de lectura, generan péptidos totalmente distintos a los del genoma humano, lo que les otorga un potencial inmunogénico superior al de las mutaciones puntuales. En la presente tesis se plantea que la caracterización sistemática de estas fusiones permite aportar información crítica para la medicina de precisión. Bajo la premisa de que para utilizar estos neoantígenos como biomarcadores es imperativo contar con herramientas de predicción precisas, se desarrolló la ITSNdb. Esta es una base de datos curada de 199 neoantígenos con validación experimental que permitió realizar un análisis comparativo de siete software predictores de inmunogenicidad. Los resultados revelaron que ninguna herramienta alcanzó un desempeño confiable (AUC entre 0.52 y 0.60), evidenciando una limitación crítica para la traslación clínica de los neoantígenos de fusiones. A continuación, se caracterizó por primera vez el impacto de la carga de fusiones tumorales (TFB) en 222 pacientes con melanoma avanzado. Contrariamente a la hipótesis inicial de una mayor inmunogenicidad, un TFB elevado (>11 fusiones) se asoció de manera consistente con una peor sobrevida global (HR = 2.05; p = 0.008). Este comportamiento, independiente del TMB, se vinculó biológicamente con una mayor inestabilidad cromosómica, menor actividad citolítica y mayor infiltración de macrófagos M2 inmunosupresores. Estos hallazgos definen al TFB como un biomarcador pronóstico potencial que identifica un subgrupo de pacientes de alto riesgo, sentando bases para su integración en la oncología de precisión.
Cancer remains a major public health challenge, requiring more precise biomarkers for immunotherapy. While Tumor Mutational Burden (TMB) is the current standard, it is limited by focusing solely on point mutations. In this context, gene fusions emerge as a highly relevant source of tumor neoantigens. Fusions that introduce a new open reading frame generate entirely novel peptides, offering a superior immunogenic potential compared to single nucleotide variants. This thesis proposes that the systematic characterization of gene fusions provides critical information for precision medicine. To develop biomarkers, it is essential to identify which prediction tools can accurately capture the immunogenicity of these fusion-derived neoantigens. To this end, we developed ITSNdb, a curated database of 199 experimentally validated neoantigens used to benchmark seven immunogenicity prediction tools. None achieved reliable performance (AUC 0.52–0.60), highlighting a significant gap in the tools required for clinical application. Furthermore, we characterized the impact of Tumor Fusion Burden (TFB) in 222 advanced melanoma patients. Contrary to initial expectations regarding neoantigenicity, a high TFB (>11 fusions) was consistently associated with worse overall survival (HR = 2.05; p = 0.008). This behavior, independent of TMB, was biologically linked to increased chromosomal instability, reduced cytolytic activity, and higher infiltration of immunosuppressive M2 macrophages. These findings establish TFB as a potential prognostic biomarker capable of identifying high-risk patient subgroups, providing a concrete framework for its integration into precision oncology.
2028-06-30
Fil: Nibeyro, Guadalupe. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Materia
Marcadores biológicos de tumor
Bioquímica
Química clínica
Inmunología
Antígenos
Carcinogenos
Inmunoterapia
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Repositorio
Repositorio Digital Universitario (UNC)
Institución
Universidad Nacional de Córdoba
OAI Identificador
oai:rdu.unc.edu.ar:11086/562268
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Aquellas fusiones que introducen un nuevo marco de lectura, generan péptidos totalmente distintos a los del genoma humano, lo que les otorga un potencial inmunogénico superior al de las mutaciones puntuales. En la presente tesis se plantea que la caracterización sistemática de estas fusiones permite aportar información crítica para la medicina de precisión. Bajo la premisa de que para utilizar estos neoantígenos como biomarcadores es imperativo contar con herramientas de predicción precisas, se desarrolló la ITSNdb. Esta es una base de datos curada de 199 neoantígenos con validación experimental que permitió realizar un análisis comparativo de siete software predictores de inmunogenicidad. Los resultados revelaron que ninguna herramienta alcanzó un desempeño confiable (AUC entre 0.52 y 0.60), evidenciando una limitación crítica para la traslación clínica de los neoantígenos de fusiones. A continuación, se caracterizó por primera vez el impacto de la carga de fusiones tumorales (TFB) en 222 pacientes con melanoma avanzado. Contrariamente a la hipótesis inicial de una mayor inmunogenicidad, un TFB elevado (>11 fusiones) se asoció de manera consistente con una peor sobrevida global (HR = 2.05; p = 0.008). Este comportamiento, independiente del TMB, se vinculó biológicamente con una mayor inestabilidad cromosómica, menor actividad citolítica y mayor infiltración de macrófagos M2 inmunosupresores. Estos hallazgos definen al TFB como un biomarcador pronóstico potencial que identifica un subgrupo de pacientes de alto riesgo, sentando bases para su integración en la oncología de precisión.Cancer remains a major public health challenge, requiring more precise biomarkers for immunotherapy. While Tumor Mutational Burden (TMB) is the current standard, it is limited by focusing solely on point mutations. 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El cáncer continúa representando uno de los principales desafíos para la salud pública. A pesar de los avances en inmunoterapia, la necesidad de identificar biomarcadores más precisos es crítica. La carga mutacional tumoral (TMB) se utiliza ampliamente como predictor de respuesta, pero su utilidad es limitada al considerar sólo mutaciones puntuales. En este contexto, las variantes estructurales, particularmente las fusiones génicas, emergen como una fuente de neoantígenos de alto impacto. Aquellas fusiones que introducen un nuevo marco de lectura, generan péptidos totalmente distintos a los del genoma humano, lo que les otorga un potencial inmunogénico superior al de las mutaciones puntuales. En la presente tesis se plantea que la caracterización sistemática de estas fusiones permite aportar información crítica para la medicina de precisión. Bajo la premisa de que para utilizar estos neoantígenos como biomarcadores es imperativo contar con herramientas de predicción precisas, se desarrolló la ITSNdb. Esta es una base de datos curada de 199 neoantígenos con validación experimental que permitió realizar un análisis comparativo de siete software predictores de inmunogenicidad. Los resultados revelaron que ninguna herramienta alcanzó un desempeño confiable (AUC entre 0.52 y 0.60), evidenciando una limitación crítica para la traslación clínica de los neoantígenos de fusiones. A continuación, se caracterizó por primera vez el impacto de la carga de fusiones tumorales (TFB) en 222 pacientes con melanoma avanzado. Contrariamente a la hipótesis inicial de una mayor inmunogenicidad, un TFB elevado (>11 fusiones) se asoció de manera consistente con una peor sobrevida global (HR = 2.05; p = 0.008). Este comportamiento, independiente del TMB, se vinculó biológicamente con una mayor inestabilidad cromosómica, menor actividad citolítica y mayor infiltración de macrófagos M2 inmunosupresores. Estos hallazgos definen al TFB como un biomarcador pronóstico potencial que identifica un subgrupo de pacientes de alto riesgo, sentando bases para su integración en la oncología de precisión.
Cancer remains a major public health challenge, requiring more precise biomarkers for immunotherapy. While Tumor Mutational Burden (TMB) is the current standard, it is limited by focusing solely on point mutations. In this context, gene fusions emerge as a highly relevant source of tumor neoantigens. Fusions that introduce a new open reading frame generate entirely novel peptides, offering a superior immunogenic potential compared to single nucleotide variants. This thesis proposes that the systematic characterization of gene fusions provides critical information for precision medicine. To develop biomarkers, it is essential to identify which prediction tools can accurately capture the immunogenicity of these fusion-derived neoantigens. To this end, we developed ITSNdb, a curated database of 199 experimentally validated neoantigens used to benchmark seven immunogenicity prediction tools. None achieved reliable performance (AUC 0.52–0.60), highlighting a significant gap in the tools required for clinical application. Furthermore, we characterized the impact of Tumor Fusion Burden (TFB) in 222 advanced melanoma patients. Contrary to initial expectations regarding neoantigenicity, a high TFB (>11 fusions) was consistently associated with worse overall survival (HR = 2.05; p = 0.008). This behavior, independent of TMB, was biologically linked to increased chromosomal instability, reduced cytolytic activity, and higher infiltration of immunosuppressive M2 macrophages. These findings establish TFB as a potential prognostic biomarker capable of identifying high-risk patient subgroups, providing a concrete framework for its integration into precision oncology.
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