Estudio computacional de nuevos inhibidores de la cruzipaína del Trypanosoma cruzi

Autores
Bogado, María Lucrecia; Luchi, Adriano Martín; Angelina, Emilio Luis; Peruchena, Nélida María
Año de publicación
2019
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Fil: Bogado, María Lucrecia. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química del Nordeste Argentino; Argentina.
Fil: Luchi, Adriano Martín. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química del Nordeste Argentino; Argentina.
Fil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química del Nordeste Argentino; Argentina.
Fil: Peruchena, Nélida María. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química del Nordeste Argentino; Argentina.
La enfermedad de Chagas (CD) es una tripanosomiasis causada por el Trypanosoma cruzi. Una de las proteínas más importantes del agente etiológico de la CD es la Cruzipaína (Cz), la cual está involucrada en el metabolismo del parasito e identificada como un candidato importante, tanto para el desarrollo de vacunas como de nuevos fármacos anti-chagásicos. Nuestros estudios se basan en el análisis de interacciones intra-intermoleculares y estudios de relación estructura-actividad para entender el mecanismo de inhibición enzimático, con el objetivo final de diseñar inhibidores más potentes mediante cálculos computacionales. En este trabajo hemos estudiado las interacciones establecidas por ligandos halogenados (LX) y sus análogos no halogenados (LH) en el bolsillo de unión de la Cz a través de simulaciones de Dinámica Molecular (DM) y el análisis topológico de la densidad electrónica. Para revelar la importancia de las interacciones en la inhibición de la Cz comparamos los resultados obtenidos in-silico con los experimentales. El punto de partida fue el conocimiento de la estructura tridimensional de la Cz unida no-covalentemente al ligando bromado B95 (N- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -2- (2-bromophenoxy) acetamide) donde el bromo forma un enlace con el átomo de azufre de la metionina 68, (BrLX... SMet68). Curiosamente el correspondiente análogo LH tiene una actividad 14 veces menor que su contraparte LX. De modo similar el derivado naftoxy-B95 exhibe una actividad 15 veces mayor que su contraparte LH. El análisis estructural como el de densidad electrónica revelaron diferencias en el modo de interacción. Los resultados indicaron que mientras LX mantiene la interacción con Met68, su contraparte LH rápidamente se separa del sitio de unión de la Cz. Este trabajo permite comprender la forma en que inhibidores potencialmente activos interaccionan con el sitio de unión de la Cz y las causas de la diferencia de actividad.
Materia
Cruzipaína
Dinámica molecular
Cálculos computacionales
Interacciones moleculares
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Repositorio
Repositorio Institucional de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE)
Institución
Universidad Nacional del Nordeste
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La enfermedad de Chagas (CD) es una tripanosomiasis causada por el Trypanosoma cruzi. Una de las proteínas más importantes del agente etiológico de la CD es la Cruzipaína (Cz), la cual está involucrada en el metabolismo del parasito e identificada como un candidato importante, tanto para el desarrollo de vacunas como de nuevos fármacos anti-chagásicos. Nuestros estudios se basan en el análisis de interacciones intra-intermoleculares y estudios de relación estructura-actividad para entender el mecanismo de inhibición enzimático, con el objetivo final de diseñar inhibidores más potentes mediante cálculos computacionales. En este trabajo hemos estudiado las interacciones establecidas por ligandos halogenados (LX) y sus análogos no halogenados (LH) en el bolsillo de unión de la Cz a través de simulaciones de Dinámica Molecular (DM) y el análisis topológico de la densidad electrónica. Para revelar la importancia de las interacciones en la inhibición de la Cz comparamos los resultados obtenidos in-silico con los experimentales. El punto de partida fue el conocimiento de la estructura tridimensional de la Cz unida no-covalentemente al ligando bromado B95 (N- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -2- (2-bromophenoxy) acetamide) donde el bromo forma un enlace con el átomo de azufre de la metionina 68, (BrLX... SMet68). Curiosamente el correspondiente análogo LH tiene una actividad 14 veces menor que su contraparte LX. De modo similar el derivado naftoxy-B95 exhibe una actividad 15 veces mayor que su contraparte LH. El análisis estructural como el de densidad electrónica revelaron diferencias en el modo de interacción. Los resultados indicaron que mientras LX mantiene la interacción con Met68, su contraparte LH rápidamente se separa del sitio de unión de la Cz. Este trabajo permite comprender la forma en que inhibidores potencialmente activos interaccionan con el sitio de unión de la Cz y las causas de la diferencia de actividad.
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