Dimorfismo sexual del hígado dependiente de GH y prolactina : impacto sobre el metabolismo

Autores
Brie, Belén
Año de publicación
2020
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Boero, Laura
Becú-Villalobos, Damasia
Sotelo, Ana
Motta, Alicia
Lux-Lantos, Victoria
Descripción
Growth hormone (GH) release pattern, which shows prominent sexual differences, impacts the sexual dimorphic expression of multiple liver genes, and liver pathologies related to sex have been described, including non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatocellular carcinoma.\nWe found that epigenetic mechanisms participate in the sexually dimorphic gene expression and that the regulation by GH, but not prolactin of Cyp7b1, Cyp2a4, Hnf6 and Prlr genes can be achieved through promoter methylation or microRNAs. Moreover, we found that alterations in the liver GHR, STAT5b, liver IGF1, and serum GH levels, modify the sexual dimorphism of several liver genes such as Hao2, Hamp, Lcn13, Asns, Cyp2b9, Cyp7b1, and Pgc1a in the liver. Modifications found were specific to each gene and sex, and point to a sophisticated array of gene liver regulation which depends on GH signaling.\nOn the other hand, we observed the possibility of a correlation between physiology and hepatic sexual dimorphism. Sexually dimorphic enzyme ADH1 could participate in the differential consumption and preference of ethanol between sexes. Likewise, the different susceptibility to liver pathologies, like NASH, could be mediated by hepatic GH signaling, which impacts on sexually dimorphic gene expression in the liver, and an appropriate dimorphism is necessary for proper liver metabolism.
Fil: Brie, Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El hígado es el principal órgano blanco de la acción de la hormona de crecimiento (GH), donde regula la síntesis del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF1), la producción de glucosa, la secreción de triglicéridos, la proliferación de hepatocitos y el metabolismo hepático de esteroides y compuestos extraños, entre otras funciones. Se ha demostrado concluyentemente que el patrón temporal de la liberación plasmática de GH por la hipófisis, que muestra diferencias significativas entre los sexos, impacta en la expresión dimórfica sexual de los CYPs y otros genes hepáticos. En roedores los perfiles plasmáticos de GH son altamente pulsátiles en machos, y más constantes en hembras. Las diferencias de sexo en la expresión de enzimas hepáticas son muy pronunciadas en ratas y ratones, pero también se observan en menor grado, en humanos donde son un determinante importante de las diferencias sexuales hepáticas en el metabolismo de drogas y esteroides. Por esto, estudiamos la expresión de genes dependientes de GH que se expresan diferencialmente en el hígado en machos y hembras, y son relevantes en la función hepática, buscando además implicancias fisiológicas y/o patológicas de los mismos.\nEn este contexto, se han descripto patologías relacionadas con el sexo con participación hepática. Entre ellas, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad en la cual se producen esteatosis e inflamación hepáticas. Esta patología es más prevalente en hombres y evidencias muestran que además está asociada a la disminución de GH y/o a la resistencia hepática a la hormona. Sin embargo, no se ha estudiado la participación de la secreción sexualmente dimórfica de GH en el desarrollo de NASH. Por estos motivos, estudiamos la expresión de genes metabólicos sexualmente dimórficos en el hígado en el desarrollo de NASH, particularmente en un modelo animal de resistencia hepática a la GH. A pesar de que diferentes patrones de hormonas esteroides pueden estar involucrados, el papel de la GH merece un estudio exhaustivo para desentrañar las alteraciones metabólicas relacionadas con el sexo. Modelos experimentales de exceso o déficit de GH han mostrado importantes alteraciones metabólicas, sin embargo, la mayoría de los modelos se han recreado en un solo sexo.\nCabe destacar que muchas diferencias sexuales en la expresión génica hepática se originan en el cerebro, dependen de los patrones de secreción de GH y están reguladas por los esteroides\ngonadales neonatales. Actualmente, existe un interés emergente en los mecanismos epigenéticos que contribuyen al mantenimiento de los cambios permanentes establecidos durante la diferenciación sexual del cerebro inducida por hormonas, que programan el dimorfismo sexual y la función metabólica del hígado. La metilación del ADN, los patrones de modificación de histonas y/o los microARNs pueden ser mecanismos mediante los cuales se mantienen los cambios en la expresión génica a lo largo de la vida.\nEn este trabajo hallamos que mecanismos epigenéticos participan en la expresión de genes sexualmente dimórficos y que la regulación por GH, pero no por prolactina de los genes Cyp7b1, Cyp2a4, Hnf6 y Prlr se puede lograr a través de la metilación del promotor o niveles de expresión microARN diferenciales.\nUtilizando distintos modelos animales transgénicos, encontramos, además, un escenario complejo de regulación en el que alteraciones en los niveles del receptor de GH (GHR), STAT5b, IGF1 hepático y GH circulante, modifican el dimorfismo sexual de varios genes sexualmente dimórficos como Hao2, Hamp, Lcn13, Asns, Cyp2b9, Cyp7b1 y Pgc1a en el hígado. En este sentido, no podemos plantear una norma universal que explique la modulación de la expresión de los genes sexualmente dimóficos y regulados por GH en el hígado. Sin embargo, lo que si podemos afirmar es que cada paso del eje de señalización de GH participa en la regulación del dimorfismo sexual hepático, ya que encontramos alteraciones en la expresión génica relacionados con todos los modelos animales estudiados, que alteraron distintos puntos de la vía, destacando así la relevancia del eje en la regulación del metabolismo.\nPor otro lado, observamos la posibilidad de un correlato entre lo fisiológico y el dimorfismo sexual hepático, como mostráramos la enzima ADH1 es sexualmente dimórfica, por ello nos interesó si su expresión podría participar en el consumo y preferencia diferencial de etanol entre sexos. Asimismo, determinamos usando una dieta que provoca esteatohepatitis que la distinta susceptibilidad a la NASH podría estar mediada por la señalización hepática de GH, que impacta en la expresión sexualmente dimórfica de genes en el hígado, y un dimorfismo sexual balanceado es necesario para un correcto metabolismo del hígado.\nLos resultados expuestos en esta tesis son fundamentales para comprender la susceptibilidad diferencial a ciertas patologías hepáticas. En este sentido, la relación entre los patrones de secreción de GH y la expresión génica en el hígado es primordial. Consideramos que merece ser investigada en profundad y que el sexo debería ser considerado en ensayos preclínicos, clínicos o toxicológicos, con el fin de evitar resultados sesgados.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas
Materia
GH
Prolactina
Dimorfismo sexual hepático
Epigenética
DSH
Ciencias de la vida
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires
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Universidad de Buenos Aires
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Buenos Aires, ArgentinaEl hígado es el principal órgano blanco de la acción de la hormona de crecimiento (GH), donde regula la síntesis del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF1), la producción de glucosa, la secreción de triglicéridos, la proliferación de hepatocitos y el metabolismo hepático de esteroides y compuestos extraños, entre otras funciones. Se ha demostrado concluyentemente que el patrón temporal de la liberación plasmática de GH por la hipófisis, que muestra diferencias significativas entre los sexos, impacta en la expresión dimórfica sexual de los CYPs y otros genes hepáticos. En roedores los perfiles plasmáticos de GH son altamente pulsátiles en machos, y más constantes en hembras. Las diferencias de sexo en la expresión de enzimas hepáticas son muy pronunciadas en ratas y ratones, pero también se observan en menor grado, en humanos donde son un determinante importante de las diferencias sexuales hepáticas en el metabolismo de drogas y esteroides. Por esto, estudiamos la expresión de genes dependientes de GH que se expresan diferencialmente en el hígado en machos y hembras, y son relevantes en la función hepática, buscando además implicancias fisiológicas y/o patológicas de los mismos.\nEn este contexto, se han descripto patologías relacionadas con el sexo con participación hepática. Entre ellas, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad en la cual se producen esteatosis e inflamación hepáticas. Esta patología es más prevalente en hombres y evidencias muestran que además está asociada a la disminución de GH y/o a la resistencia hepática a la hormona. Sin embargo, no se ha estudiado la participación de la secreción sexualmente dimórfica de GH en el desarrollo de NASH. Por estos motivos, estudiamos la expresión de genes metabólicos sexualmente dimórficos en el hígado en el desarrollo de NASH, particularmente en un modelo animal de resistencia hepática a la GH. A pesar de que diferentes patrones de hormonas esteroides pueden estar involucrados, el papel de la GH merece un estudio exhaustivo para desentrañar las alteraciones metabólicas relacionadas con el sexo. Modelos experimentales de exceso o déficit de GH han mostrado importantes alteraciones metabólicas, sin embargo, la mayoría de los modelos se han recreado en un solo sexo.\nCabe destacar que muchas diferencias sexuales en la expresión génica hepática se originan en el cerebro, dependen de los patrones de secreción de GH y están reguladas por los esteroides\ngonadales neonatales. Actualmente, existe un interés emergente en los mecanismos epigenéticos que contribuyen al mantenimiento de los cambios permanentes establecidos durante la diferenciación sexual del cerebro inducida por hormonas, que programan el dimorfismo sexual y la función metabólica del hígado. 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En este sentido, no podemos plantear una norma universal que explique la modulación de la expresión de los genes sexualmente dimóficos y regulados por GH en el hígado. Sin embargo, lo que si podemos afirmar es que cada paso del eje de señalización de GH participa en la regulación del dimorfismo sexual hepático, ya que encontramos alteraciones en la expresión génica relacionados con todos los modelos animales estudiados, que alteraron distintos puntos de la vía, destacando así la relevancia del eje en la regulación del metabolismo.\nPor otro lado, observamos la posibilidad de un correlato entre lo fisiológico y el dimorfismo sexual hepático, como mostráramos la enzima ADH1 es sexualmente dimórfica, por ello nos interesó si su expresión podría participar en el consumo y preferencia diferencial de etanol entre sexos. 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El hígado es el principal órgano blanco de la acción de la hormona de crecimiento (GH), donde regula la síntesis del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF1), la producción de glucosa, la secreción de triglicéridos, la proliferación de hepatocitos y el metabolismo hepático de esteroides y compuestos extraños, entre otras funciones. Se ha demostrado concluyentemente que el patrón temporal de la liberación plasmática de GH por la hipófisis, que muestra diferencias significativas entre los sexos, impacta en la expresión dimórfica sexual de los CYPs y otros genes hepáticos. En roedores los perfiles plasmáticos de GH son altamente pulsátiles en machos, y más constantes en hembras. Las diferencias de sexo en la expresión de enzimas hepáticas son muy pronunciadas en ratas y ratones, pero también se observan en menor grado, en humanos donde son un determinante importante de las diferencias sexuales hepáticas en el metabolismo de drogas y esteroides. Por esto, estudiamos la expresión de genes dependientes de GH que se expresan diferencialmente en el hígado en machos y hembras, y son relevantes en la función hepática, buscando además implicancias fisiológicas y/o patológicas de los mismos.\nEn este contexto, se han descripto patologías relacionadas con el sexo con participación hepática. Entre ellas, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad en la cual se producen esteatosis e inflamación hepáticas. Esta patología es más prevalente en hombres y evidencias muestran que además está asociada a la disminución de GH y/o a la resistencia hepática a la hormona. Sin embargo, no se ha estudiado la participación de la secreción sexualmente dimórfica de GH en el desarrollo de NASH. Por estos motivos, estudiamos la expresión de genes metabólicos sexualmente dimórficos en el hígado en el desarrollo de NASH, particularmente en un modelo animal de resistencia hepática a la GH. A pesar de que diferentes patrones de hormonas esteroides pueden estar involucrados, el papel de la GH merece un estudio exhaustivo para desentrañar las alteraciones metabólicas relacionadas con el sexo. Modelos experimentales de exceso o déficit de GH han mostrado importantes alteraciones metabólicas, sin embargo, la mayoría de los modelos se han recreado en un solo sexo.\nCabe destacar que muchas diferencias sexuales en la expresión génica hepática se originan en el cerebro, dependen de los patrones de secreción de GH y están reguladas por los esteroides\ngonadales neonatales. Actualmente, existe un interés emergente en los mecanismos epigenéticos que contribuyen al mantenimiento de los cambios permanentes establecidos durante la diferenciación sexual del cerebro inducida por hormonas, que programan el dimorfismo sexual y la función metabólica del hígado. La metilación del ADN, los patrones de modificación de histonas y/o los microARNs pueden ser mecanismos mediante los cuales se mantienen los cambios en la expresión génica a lo largo de la vida.\nEn este trabajo hallamos que mecanismos epigenéticos participan en la expresión de genes sexualmente dimórficos y que la regulación por GH, pero no por prolactina de los genes Cyp7b1, Cyp2a4, Hnf6 y Prlr se puede lograr a través de la metilación del promotor o niveles de expresión microARN diferenciales.\nUtilizando distintos modelos animales transgénicos, encontramos, además, un escenario complejo de regulación en el que alteraciones en los niveles del receptor de GH (GHR), STAT5b, IGF1 hepático y GH circulante, modifican el dimorfismo sexual de varios genes sexualmente dimórficos como Hao2, Hamp, Lcn13, Asns, Cyp2b9, Cyp7b1 y Pgc1a en el hígado. En este sentido, no podemos plantear una norma universal que explique la modulación de la expresión de los genes sexualmente dimóficos y regulados por GH en el hígado. Sin embargo, lo que si podemos afirmar es que cada paso del eje de señalización de GH participa en la regulación del dimorfismo sexual hepático, ya que encontramos alteraciones en la expresión génica relacionados con todos los modelos animales estudiados, que alteraron distintos puntos de la vía, destacando así la relevancia del eje en la regulación del metabolismo.\nPor otro lado, observamos la posibilidad de un correlato entre lo fisiológico y el dimorfismo sexual hepático, como mostráramos la enzima ADH1 es sexualmente dimórfica, por ello nos interesó si su expresión podría participar en el consumo y preferencia diferencial de etanol entre sexos. Asimismo, determinamos usando una dieta que provoca esteatohepatitis que la distinta susceptibilidad a la NASH podría estar mediada por la señalización hepática de GH, que impacta en la expresión sexualmente dimórfica de genes en el hígado, y un dimorfismo sexual balanceado es necesario para un correcto metabolismo del hígado.\nLos resultados expuestos en esta tesis son fundamentales para comprender la susceptibilidad diferencial a ciertas patologías hepáticas. En este sentido, la relación entre los patrones de secreción de GH y la expresión génica en el hígado es primordial. Consideramos que merece ser investigada en profundad y que el sexo debería ser considerado en ensayos preclínicos, clínicos o toxicológicos, con el fin de evitar resultados sesgados.
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