Rol del complemento cromosómico sexual en los mecanismos epigenéticos involucrados en la diferenciación sexual del cerebro

Autores
Sosa, Camila
Año de publicación
2024
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Cambiasso, M. Julia
Descripción
Fil: Sosa, Camila. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.
La diferenciación sexual del cerebro incluye un conjunto de procesos biológicos que producen dimorfismos sexuales durante la ontogenia. En este proceso intervienen factores genéticos, hormonales y epigenéticos. En mamíferos, el complemento cromosómico sexual (CCS) contribuye a la diferenciación sexual del cerebro codificando información genética desigual en células XX y XY. En esta tesis, abordamos el estudio del rol del CCS en los mecanismos epigenéticos implicados en la diferenciación sexual del cerebro. Utilizando el modelo de los cuatro genotipos estudiamos la expresión de la maquinaria epigenética implicada en la metilación del ADN y la desacetilación de histonas en amígdala a E15. Nuestros resultados indican que antes del período crítico (PC) de la masculinización del cerebro, el CCS determina una expresión sexualmente dimórfica de ADN metiltransferasas “de novo” Dnmt3a y Dnmt3b, en amígdala de embriones XX respecto a los XY, independientemente del sexo gonadal. La expresión de la proteína de unión al metilo MeCP2 no presentó diferencias debidas al CCS ni al fenotipo gonadal o al tratamiento hormonal in vitro (E2 o DHT). Además, tanto Hdac2 como Hdac8 presentaron niveles de expresión significativamente mayores en amígdala de embriones XX respecto a XY independientemente del sexo gonadal. A continuación, estudiamos la expresión de estas moléculas en otras regiones del cerebro en desarrollo y observamos que la expresión génica regulada por el CCS fue específica de cada área examinada. En hipotálamo, los niveles de expresión de Dnmt3b como de Hdac2 fueron mayores en individuos portadores del CCS XX respecto a losXY independientemente del sexo gonadal. Sin embargo, los niveles de expresión de Dnmt3b como también de Dnmt1 fueron significativamente mayores en corteza de embriones XY respecto de los XX independientemente del sexo gonadal. Estas diferencias fueron revertidas durante el PC en amígdala a PN0. Considerando que la expresión de aromatasa, una enzima clave de la masculinización del cerebro por hormonas gonadales, depende del CCS antes del PC, analizamos su posible regulación epigenética. El tratamiento con Zebularina in vitro no modificó los niveles de expresión de aromatasa en amígdala de ninguno de los sexos a E15. Sin embargo, ensayos ChIP mostraron un enriquecimiento de Acetil-H4 en el promotor de aromatasa de neuronas de amígdala de machos que no se observó en los cultivos provenientes de hembras. En conjunto, estos resultados implican al CCS en la modulación del paisaje epigenético de forma dependiente de la región durante el desarrollo del cerebro mediante la regulación de la maquinaria epigenética. Además, postulan a la acetilación de H4 como regulador epigenético de la expresión sexualmente dimórfica de aromatasa dependiente del CCS. Nuestros resultados demuestran que el CCS media la regulación epigenética de una molécula clave para la diferenciación sexual por hormonas.
Fil: Sosa, Camila. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.
Materia
Epigenética
Aromatasa
Dimorfismos sexuales
MEDICINE
NATURAL SCIENCES::Biology
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Repositorio
Repositorio Digital Universitario (UNC)
Institución
Universidad Nacional de Córdoba
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La diferenciación sexual del cerebro incluye un conjunto de procesos biológicos que producen dimorfismos sexuales durante la ontogenia. En este proceso intervienen factores genéticos, hormonales y epigenéticos. En mamíferos, el complemento cromosómico sexual (CCS) contribuye a la diferenciación sexual del cerebro codificando información genética desigual en células XX y XY. En esta tesis, abordamos el estudio del rol del CCS en los mecanismos epigenéticos implicados en la diferenciación sexual del cerebro. Utilizando el modelo de los cuatro genotipos estudiamos la expresión de la maquinaria epigenética implicada en la metilación del ADN y la desacetilación de histonas en amígdala a E15. Nuestros resultados indican que antes del período crítico (PC) de la masculinización del cerebro, el CCS determina una expresión sexualmente dimórfica de ADN metiltransferasas “de novo” Dnmt3a y Dnmt3b, en amígdala de embriones XX respecto a los XY, independientemente del sexo gonadal. La expresión de la proteína de unión al metilo MeCP2 no presentó diferencias debidas al CCS ni al fenotipo gonadal o al tratamiento hormonal in vitro (E2 o DHT). Además, tanto Hdac2 como Hdac8 presentaron niveles de expresión significativamente mayores en amígdala de embriones XX respecto a XY independientemente del sexo gonadal. A continuación, estudiamos la expresión de estas moléculas en otras regiones del cerebro en desarrollo y observamos que la expresión génica regulada por el CCS fue específica de cada área examinada. En hipotálamo, los niveles de expresión de Dnmt3b como de Hdac2 fueron mayores en individuos portadores del CCS XX respecto a losXY independientemente del sexo gonadal. Sin embargo, los niveles de expresión de Dnmt3b como también de Dnmt1 fueron significativamente mayores en corteza de embriones XY respecto de los XX independientemente del sexo gonadal. Estas diferencias fueron revertidas durante el PC en amígdala a PN0. Considerando que la expresión de aromatasa, una enzima clave de la masculinización del cerebro por hormonas gonadales, depende del CCS antes del PC, analizamos su posible regulación epigenética. El tratamiento con Zebularina in vitro no modificó los niveles de expresión de aromatasa en amígdala de ninguno de los sexos a E15. Sin embargo, ensayos ChIP mostraron un enriquecimiento de Acetil-H4 en el promotor de aromatasa de neuronas de amígdala de machos que no se observó en los cultivos provenientes de hembras. En conjunto, estos resultados implican al CCS en la modulación del paisaje epigenético de forma dependiente de la región durante el desarrollo del cerebro mediante la regulación de la maquinaria epigenética. Además, postulan a la acetilación de H4 como regulador epigenético de la expresión sexualmente dimórfica de aromatasa dependiente del CCS. Nuestros resultados demuestran que el CCS media la regulación epigenética de una molécula clave para la diferenciación sexual por hormonas.
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